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第五章 血 液 科
第一节 多发性骨髓瘤
一、概述
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。
二、诊断
（一）检测项目（表5-1）
表5-1 检测项目
注：β 2-MG：β 2微球蛋白；CRP：C反应蛋白；sFLC：血清游离轻链；BNP：B型利钠肽；FISH：荧光原位杂交
对于临床疑似MM的患者，针对MM疾病要完成必需项目的检测，有条件者可进行对诊断病情及判断预后具有重要价值的项目检测。
（二）诊断标准
诊断有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）和无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）的标准见表5-2和表5-3。
活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1条及第2条，加上第3条中任何1项）。
表5-2 活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准
注： a无血、尿M蛋白量的限制，如未检测出M蛋白（诊断不分泌型MM），则需骨髓瘤单克隆浆细胞≥30%或活检为浆细胞瘤并需要行免疫组化等证实κ或λ轻链限制性表达； b其他类型的终末器官损害也偶有发生，且需要治疗，若证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，可进一步支持诊断和分类； c校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）-0.025×血清白蛋白浓度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清钙（mg/dl）=血清总钙（mg/dl）-血清白蛋白浓度（g/L）+4.0（mg/dl）； d浆细胞单克隆性可通过流式细胞学、免疫组化、免疫荧光的方法鉴定其轻链κ、λ限制性表达，骨髓浆细胞比例优先于骨髓细胞涂片和骨髓活检方法，在穿刺和活检比例不一致时，选用浆细胞比例高的数值； e建议使用英国The Binding Site Group（Birmingham，UK）的检测技术，需要受累轻链数值至少≥100mg/L
表5-3 无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）诊断标准
注：SLiM、CRAB表现的具体内容参见表5-2
诊断无症状的骨髓瘤需要需满足第3条，加上第1条和/或第2条。
（三）分期
按照传统的Durie-Salmon（DS）分期体系和国际分期体系（ISS）进行分期（表5-4，表5-5）。
表5-4 Durie-Salmon分期体系
表5-5 国际分期体系（ISS）及修改的国际分期体系（R-ISS）
注：β 2-MG：β 2微球蛋白； a细胞遗传学高危指间期荧光原位杂交检出del（17p），t（4；14），t（14；16），标危即未出现此类异常
三、治疗
（一）疾病治疗原则
1．对有症状的MM应采用系统治疗，包括诱导、巩固治疗（含干细胞移植）及维持治疗，达到SD及以上疗效时可用原方案继续治疗，直到获得最大程度缓解；不建议在治疗有效时患者变更治疗方案；未获得MR的患者应变更治疗方案。
2．对适合自体移植的患者，应尽量采用含新药的诱导治疗+干细胞移植；诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物（避免使用烷化剂以及亚硝脲类药物， 来那度胺使用不超过4个周期）。
（二）疾病治疗方案
1．无症状骨髓瘤
暂不推荐治疗，高危无症状骨髓瘤可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验。
2．孤立性浆细胞瘤的治疗
骨型浆细胞瘤对受累野进行放疗（45Gy或更大剂量）。骨外型浆细胞瘤先对受累野进行放疗（45Gy或更大剂量），如有必要则行手术治疗。疾病进展为MM者，按MM治疗。
3．有症状骨髓瘤的初始治疗
（1）诱导治疗：
患者的年龄（原则上≤65岁）、体能及共存疾病状况决定其造血干细胞移植条件的适合性。
移植候选患者诱导治疗4～6个疗程，以免损伤造血干细胞并影响其动员采集，可选择硼替佐米/地塞米松（VD）、来那度胺/地塞米松（Rd）、硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）、硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）、沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）、沙利度胺/地塞米松（TD）、沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD）等。
不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案：马法兰/泼尼松/硼替佐米（VMP）、马法兰/泼尼松/沙利度胺（MPT）、马法兰/泼尼松/来那度胺（MPR）、来那度胺/低剂量地塞米松（Rd）、马法兰/泼尼松（MP）、长春新碱/卡莫司汀/马法兰/环磷酰胺/泼尼松（M2）。
（2）自体造血干细胞移植（ASCT）：
肾功能不全及老年并非移植禁忌证。相比于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长。对于原发耐药患者，ASCT可作为挽救治疗措施。对于移植候选者，建议采集足够2次移植所需的干细胞量。若首次移植后获得CR或VGPR，则暂不考虑第2次移植；若首次移植后未达VGPR，可序贯行第2次移植。第2次移植一般在首次移植后6个月内进行。
（3）巩固治疗：
为进一步提高疗效反应深度，以强化疾病控制，对于诱导治疗或ASCT后获最大疗效的患者，可采用原诱导方案短期巩固治疗2～4个疗程。
（4）维持治疗：
长期维持治疗（毒副作用轻微）通过延长疗效反应的持续时间与无进展生存期，最终可改善患者总生存。可选用来那度胺或沙利度胺单药、硼替佐米联合沙利度胺或泼尼松。
（5）异基因造血干细胞移植：
年轻、高危、复发难治患者可考虑异基因造血干细胞移植。
（6）支持治疗
1）骨病的治疗：
口服或静脉使用 双膦酸盐：包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。双膦酸盐适用于所有活动性MM患者。无症状性骨髓瘤不建议使用双膦酸盐，除非进行临床试验。静脉制剂使用时应严格掌握输注速度。静脉使用双膦酸盐建议MM诊断后，前2年每月1次，2年之后每3个月1次或医生根据利弊权衡。口服双膦酸盐可以长期使用。若出现了新的骨相关事件，则重新开始至少2年的治疗。使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。唑来膦酸和帕米膦酸二钠有引起颌骨坏死的报道，尤以唑来膦酸为多，双膦酸盐使用前应该进行口腔检查，使用中避免口腔侵袭性操作。如需进行口腔侵袭性操作，需前后停用双磷酸盐3个月，并加强抗感染治疗。有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗；低剂量放疗（10～30Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。
2）高钙血症：
水化、碱化、利尿，如患者尿量正常，则日补液2000～3000ml；保持尿量＞1500ml/d；使用双膦酸盐；糖皮质激素和/或降钙素。
3）肾功能不全：
水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体抗炎药（ NSAIDs）；避免使用静脉造影剂；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监测肾功能。
4）贫血：
可考虑使用促红细胞生成素治疗。
5）感染：
如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；如果有条件，可以接种肺炎和流感疫苗；使用硼替佐米的患者应该预防性使用抗病毒药物；HBV携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量。
6）凝血/血栓：
对接受以沙利度胺或来那度胺为基础的方案的患者，建议预防性抗凝治疗。
7）高黏滞血症：
血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗。
四、规范化沟通
1．疾病概述
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种原发于浆细胞的恶性疾病，多发于老年人，是一种相对惰性的肿瘤，目前仍无法治愈，但随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的治疗效果得以不断改进和完善，通过治疗可以很好地减轻患者痛苦，改善生活质量，延长生存期。
2．患者诊断
多发性骨髓瘤。
3．目前该病的诊治方法及各种方法利弊
目前对于有症状的MM的主要治疗方法是化疗，年轻的患者还可以行干细胞移植治疗。常用的化疗方案分为2类：①含有硼替佐米的方案：这是目前国际和国内公认的一线治疗MM的方案，该方案的优点是起效快、有效率高，尤其是对伴有肾损伤的患者，对改善肾脏功能有重要作用；副作用相对较小；缺点是：费用高，属于自费药物（但目前有一定的援助，西安杨森公司推出初治（4赠5）及复治（3赠6）MM赠药方案，但患者仍需自费约20万元），也有一定的副作用，可以引起血小板减少、周围神经病变等副作用，尤其是周围神经病变发生率较高，可导致肢体的麻木、疼痛，严重者影响患者的生活。②不含硼替佐米的方案：此类方案疗效较硼替佐米低，起效也略慢，但对大部分患者也是有效的。具有费用低，医疗保险可以完全覆盖的优点。患者可根据自身经济条件选择治疗方案。一般经过2～3个疗程的化疗，患者的症状会明显改善，以后需要巩固4～6个疗程。
4．患者实施的方案
根据患者的临床表现及生化指标、骨髓检查等结果，患者诊断多发性骨髓瘤。根据患者的经济条件及疾病状态，患者同意接受化疗。化疗可能出现的副作用包括：①感染；②骨髓抑制出现的血小板减少、出血等；③血糖升高血压升高等；④周围神经病变；⑤恶心、呕吐；⑥脱发；⑦肝肾及心脏、肺脏等重要脏器的损伤。大部分化疗药物均存在副作用，在治疗过程中我们针对上述副作用会采取保肝、保心及保护周围神经等一系列对症支持处理，经过上述处理，患者的副作用都是轻微的、一过性的，大部分患者耐受性较好。每个疗程的费用因患者选择的化疗方案不同及发生的副作用的情况而不同，不含硼替佐米的方案每疗程每月1万元左右，含硼替佐米的方案每疗程约6万元。
诊治中注意事项：MM患者本身抵抗力下降，化疗期间有可能会进一步降低患者的抵抗力，因此化疗期间应注意患者个人及环境卫生，减少探视，预防感染；同时因患者骨质疏松严重，容易发生骨折，应注意避免负重，防止跌倒。
5．转归及预后
大部分患者经治疗后疼痛明显减轻，贫血显著改善，疾病进入平台期。但MM是一种不能治愈的肿瘤，大部分患者经过3～6年后会复发，需要再次治疗。
6．出院后的注意事项
出院后应继续服用在院时服用的药物，包括阿司匹林、沙利度胺、钙剂、 维生素B 12等药物，注意预防感染，同时因患者骨质疏松严重，容易发生骨折，应注意避免负重，防止跌倒。2周后住院巩固化疗。
7．随访
对于无症状骨髓瘤，每3个月复查1次。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脱氢酶、血清钙、β 2-MG、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白电泳及血免疫固定电泳、24小时尿总蛋白、尿蛋白电泳及尿免疫固定电泳。血清FLC有助于判断疾病进展。骨骼检查每年进行1次或在有临床症状时进行。对于有症状骨髓瘤：诱导治疗期间每2～3个疗程进行1次疗效评估；骨骼检查每6个月进行1次，或根据临床症状进行。复查时需携带的化验、检查结果及影像学检查资料等病例资料等。
五、护理与康复
1．病情观察
观察疼痛部位及性质，进行自理能力评价，有无贫血及贫血程度、意识状态等。
2．休息和体位
卧床患者应定时变换体位，保持适度的床上活动。进餐时及用餐后30分钟内，床头抬高20°～30°，减少胃食管反流引起的肺部感染。
3．日常活动
根据患者的一般情况向其介绍日常活动的注意事项，如鞋服的穿戴、预防跌倒的关键措施、活动的限制等等。
4．安全护理
根据化疗方案及患者的接受程度、经济状况等，和患方一起选择恰当的输液工具，尽力保护外周血管。如置入PICC导管，应介绍后期维护及应用时的注意事项；如选择外周静脉，也应将外周用药可能出现的后果做一一的介绍。
5．用药护理
化疗期间，向患者及家属讲解饮食注意事项；限制探视，每日开窗通风；鼓励患者咳嗽和深呼吸预防肺部感染；如无肾功能损伤，嘱患者多饮水，每日饮水量达2000ml以上；早晚刷牙，每晚及便后坐浴。
6．饮食护理
进食高热量、高蛋白、富含维生素易消化饮食。
7．健康指导
（1）疾病知识指导：
患者易出现病理性骨折，故应注意卧床休息，使用硬板床或硬床垫；注意劳逸结合，避免过度劳累、剧烈运动和快速转体等动作。
（2）预防感染：
避免去人员聚集场所，减少感染机会；随天气冷暖增减衣物等。
（3）出院指导：
定时复查血常规，遵医嘱用药，若活动后出现剧烈疼痛，可能为病理性骨折，应立即就医。
8．家庭护理
（1）复诊时间：
遵医嘱按时复查，如出现骨痛等不适时，应及时就诊。
（2）饮食指导：
进食高热量、高蛋白、富含维生素易消化饮食。
（3）运动指导：
卧床患者也应进行适当的床上运动，如踝泵运动等，以减少下肢静脉血栓发生机会及骨质脱钙；另外，运动应循序渐进。
（4）随诊：
如出现新症状或原有症状加重，及时就诊。
（张金巧 孙秀梅）
第二节 急性淋巴细胞白血病
一、概述
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。我国曾进行过白血病发病情况调查，ALL发病率约为0.67/10万。在油田、污染区发病率明显高于全国发病率。ALL儿童期（0～9岁）为发病高峰，可占儿童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%左右。目前依据ALL不同的生物学特性制订相应的治疗方案已取得较好疗效，大约80%的儿童和30%的成人能够获得长期无病生存，并且有治愈的可能。
二、诊断
（一）症状
多数患者起病急，进展快，常以发热，贫血或出血为首发症状，部分病例起病较缓，以进行性贫血为主要表现。
1．贫血
发病的均有贫血，但轻重不同。
2．出血
多数患者在病程中均有不同程度之出血，以皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻出血为常见，严重者可有内脏出血，如便血、尿血、咳血及颅内出血。
3．发热
是急性白血病常见的症状之一。
（二）体征
1．肝，脾，淋巴结肿大。
2．骨及关节表现 骨关节疼痛为常见之表现，胸骨压痛对白血病诊断有一定价值。
3．其他浸润体征 男性睾丸受累可呈弥漫性肿大，成为白血病复发的原因之一。
4．中枢神经系统白血病 表现为头痛，恶心，呕吐，视力模糊，视乳头水肿，外展神经麻痹等现象；脑神经麻痹主要为神经根被浸润，特别是通过脑神经孔处的第Ⅲ对和第Ⅶ对脑神经受累引起面瘫；若脊髓受白血病细胞浸润，以进行性截瘫为主要特征。
（三）诊断
采用MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学）诊断模式。
最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性。骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL。
三、治疗
（一）预治疗
确诊ALL的患者，若WBC≥50×10 9/L，或者肝、脾、淋巴结明显肿大，则进行预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素口服或静脉给药，连续5天。可以和环磷酰胺（cyclophosphamidum）联合应用［200mg/（m·d）、静脉滴注、连续5天］。
（二）Burkitt淋巴瘤/白血病的治疗
1．诱导缓解和缓解后治疗 由于该类型患者细胞增殖速度快，建议采用短疗程、短间隔的治疗方案。治疗疗程应不少于6个，如MD Anderson肿瘤中心（MDACC）的Hyper-CVAD方案［大剂量甲氨蝶呤（methotrexate）（HD-MTX）+大剂量阿糖胞苷（cytarabine）（HD-Ara-C）方案］、德国多中心成年人急性淋巴细胞白血病研究组（GMALL）方案（A、B方案）。鉴于CD20单克隆抗体可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗。
2．治疗中应注意中枢神经系统白血病（CNSL）的预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗。
3．考虑预后不良的患者可进行造血干细胞移植，有合适供体者可以行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），无供体者可以考虑自体造血干细胞移植（auto-HSCT）。
（三）Ph阴性ALL（Ph-ALL）的治疗
1．诱导治疗
至少应予长春新碱（leurocristine）、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（VDP）诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和左旋门冬酰胺酶（ L-Asparaginasum）组成的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。诱导治疗中蒽环/蒽醌类药物可以连续应用（连续2～3天，第1、3周或仅第1周用药）；也可以每周用药1次。诱导治疗第14天复查骨髓，根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第（28±7）天判断疗效，未达CR的患者进入挽救治疗。
2．CR后的巩固强化治疗
治疗分层：达CR后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者积极寻找供体。
达到CR后应尽快进入缓解后（巩固强化）治疗：缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效（尤其是高危组患者），最常用的方案包括6～8个疗程的治疗：含大剂量MTX、Ara-C、L-Asp的方案2～4个疗程，再诱导方案2个疗程。在整个治疗过程中应强调非骨髓抑制性药物（糖皮质激素、VCR、L-Asp等）的应用。①一般应含有HD-MTX方案：MTX 3g/m 2（T-ALL可以用到5g/m 2）。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测，注意 亚叶酸钙的解救，解救至血清MTX浓度0.1μmol/L（至少应低于0.25μmol/L）可停止解救。②可选择Ara-C（标准剂量或大剂量）为基础的方案。③可继续应用含L-Asp的方案。④缓解后6个月左右参考诱导治疗方案再予诱导强化1次。
造血干细胞移植：有合适供体的患者建议行allo-HSCT治疗。无合适供体的高危组患者（尤其是微小残留病持续阴性者）、标危组患者可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行auto-HSCT。auto-HSCT后的患者应继续给予维持治疗。无移植条件的患者、持续属于低危组的患者可继续巩固强化治疗。
3．维持治疗
ALL患者强调维持治疗。维持治疗的基本方案：6-巯基嘌呤（6-MP）60mg/（m 2·d），MTX 15mg/m 2每周1次。
（四）Ph 阳性ALL的治疗
1．非老年（＜55岁）Ph 阳性ALL的治疗
（1）诱导治疗：
开始治疗和一般Ph阴性ALL相同，建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（VDP）诱导治疗；鼓励进行临床研究。一旦融合基因或染色体核型/荧光原位杂交（FISH）证实为Ph/BCR-ABL阳性ALL则进入Ph阳性ALL治疗序列，可以不再应用L-Asp。自第8天或第15天开始加用伊马替尼等。
酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼（imatinib）用药剂量600mg/d，持续应用。若粒细胞缺乏（ANC＜0.2×10 9/L）持续时间超过l周、出现感染发热等并发症，可以暂停伊马替尼。建议于诱导化疗结束第（28±7）天复查骨髓和细胞遗传学（诊断时有异常者）、BCR-ABL融合基因以判断疗效。有造血干细胞移植条件者，行HLA配型，寻找供体。WBC≥1×10 9/L、PLT≥50×10 9/L者可进行鞘内注射。
（2）缓解后治疗：
Ph阳性ALL的缓解后治疗原则上参考一般ALL，但可以不再使用L-Asp。伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束。无条件应用伊马替尼的患者按一般ALL的治疗方案进行，维持治疗可以改为以干扰素为基础的方案。有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行allo-HSCT；伊马替尼持续口服至allo-HSCT。allo-HSCT后应定期监测BCR-ABL融合基因表达，伊马替尼至少应用至2次融合基因检测结果为阴性。无供体、无条件或其他原因不能行allo-HSCT治疗者，继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患者可选择auto-HSCT，auto-HSCT后的患者可继续予伊马替尼维持治疗。无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后给予干扰素为基础的维持治疗。CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。
（3）维持治疗：
有条件者采用伊马替尼维持治疗至CR后2年，可以联合VCR、糖皮质激素。不能坚持伊马替尼治疗者，给予干扰素300万U、隔日1次维持治疗，可以联合VCR、糖皮质激素，缓解后至少治疗2年。维持治疗期间每3个月复查1次，包括血常规、骨髓象、染色体核型和/或融合基因（BCR-ABL）。
2．老年（≥55岁）Ph阳性ALL的治疗
可以在确诊后采用伊马替尼+V（D）P为基础的治疗。伊马替尼连续应用，V（D）P方案间断应用；整个治疗周期至缓解后至少2年。
（五）中枢神经系统白血病的治疗
1．CNSL的诊断、预防和治疗
CNSL是急性白血病（尤其是ALL）复发的主要根源之一，严重影响白血病的疗效。
2．CNSL诊断标准
目前CNSL尚无统一诊断标准。1985年在罗马讨论ALL预后危险因素时提出：脑脊液白细胞计数≥0.005×10 9/L、离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。
3．CNSL的预防
任何类型的成人ALL均应强调CNSL的早期预防。预防措施可以包括鞘内化疗、放射治疗、大剂量全身化疗以及多种措施联合应用。①鞘内化疗：诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血已没有原始细胞、WBC≥1×10 9/L、PLT≥50×10 9/L时行腰椎穿刺（腰穿）、鞘内注射（鞘注）。鞘注射主要药物包括地塞米松（dexamethasone）、MTX、Ara-C。用法为MTX（10～15mg）或MTX+Ara-C（50mg）+地塞米松三联或两联用药。巩固强化治疗中也应进行积极的CNSL预防，主要是腰穿、鞘注（一般应达6次以上、高危组患者可达12次以上），鞘注频率一般不超过每周2次。②预防性头颅放疗：18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，照射部位为单纯头颅，总剂量1800cGy，分次完成。放疗一般在缓解后的巩固化疗期进行。
4．CNSL的治疗
已确诊CNSL的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰穿、鞘注。MTX（15mg）+Ara-C（50mg）+地塞米松三联或两联鞘注，每周2次，脑脊液正常后改为每周1次、共4～6周。也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体征好转后再行放疗（头颅+脊髓），头颅放疗剂量2400cGy，脊髓放疗剂量2000cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。
四、规范化沟通
1．疾病概述
急性淋巴白血病是血液系统的恶性疾病，即“血癌”，发病时往往急骤，危险，死亡率高，死亡原因主要是贫血、出血、浸润、感染。原来认为是不治之症，但现在预后已经有了很大的提高，部分患者可以治愈，尤其是儿童。成人治愈率较低，容易复发。
2．患者诊断
患者目前诊断为急性淋巴白血病。
3．目前该病的诊治方法及各种方法的利弊
化疗是白血病治疗本病的主要方法，可消灭白血病细胞，使患者恢复正常的造血，是白血病治疗方法中不可缺少的组成部分。如不给予治疗，寿命预期大约是3个月。化疗有一定风险，可能出现如下的毒性作用和不良反应：
（1）骨髓抑制引起白细胞和血小板下降，易发生感染和出血。
（2）药物外漏可引起局部组织坏死和栓塞性静脉炎。
（3）可不同程度的损害肝脏细胞，出现谷丙转氨酶增高、胆红素上升、 肝大、肝区疼痛、黄疸等，严重的会引起肝硬化、凝血机制障碍等。
（4）心血管系统有毒性作用，严重的可发生心力衰竭。
（5）肾脏毒性作用和不良反应表现有蛋白尿，少尿或无尿，有的发生血尿。
（6）可影响生育，导致畸胎。
（7）脱发。
（8）消化系统的毒性：如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻，以及口腔黏膜溃疡、咽喉炎等。
4．患者实施的方案及可能出现的风险
患者拟采用VDLP化疗，完全缓解率约为60%～80%。治疗过程可能出现的副作用包括：①感染；②骨髓抑制出现的血小板减少、出血等；③血糖升高血压升高等；④周围神经病变；⑤恶心、呕吐；⑥脱发；⑦肝肾及心脏、肺脏等重要脏器的损伤。在治疗过程中我们针对上述副作用会采取保肝、保心及保护周围神经等一系列对症支持处理，经过上述处理，大部分患者耐受性较好。治疗中注意事项：白血病患者本身抵抗力下降，化疗期间有可能会进一步降低患者的抵抗力，因此化疗期间应注意患者个人及环境卫生，减少探视，预防感染。
5．转归
经过化疗，大部分患者可以达到完全缓解，但本病复发率高，要进行巩固和维持治疗，有条件的患者可以行干细胞移植治疗。
6．出院后的注意事项
注意预防感染，少去人群拥挤的地方。加强营养，一周后复诊，进行巩固治疗。复查时需携带的化验、检查结果及影像学检查资料等病历资料等。
五、护理与康复
1．病情观察
患者的生命体征，有无发热；突发头痛的患者，要注意检查瞳孔的性状、大小、对光反射是否存在及意识状态的变化；皮肤黏膜有无出血点，颜色是否苍白，以及皮肤黏膜浸润的体征。
2．出血的护理
为了避免增加出血的危险或加重出血，应做好患者的休息及饮食指导。若血小板计数＜50×10 9/L，应减少活动，增加卧床休息的时间；严重出血或血小板计数＜20×10 9/L者，必须绝对卧床休息；保持排便通畅，排便时不可用力，以免腹压骤增而诱发内脏出血，便秘者可适当应用缓泻剂。
3．饮食护理
化疗经常会引起消化道的反应，应为患者创造良好的休息及进餐环境，选择合适的进餐时间，减轻胃肠道反应；鼓励患者进食高蛋白、高维生素、易消化的软食或半流质饮食，禁食过硬、粗糙的食物。
4．感染的预防
有感染危险的患者，应减少探视，加强口腔、皮肤、肛门及外阴的清洁卫生。粒细胞缺乏者，应采取保护性隔离措施。
5．安全护理
根据化疗方案及患者的接受程度、经济状况等，和患者一起选择恰当的输液工具，尽力保护外周血管。如置入PICC导管，应介绍后期维护及应用时的注意事项；如选择外周静脉，也应将外周静脉用药可能出现的后果做一一的介绍。
6．用药护理
化疗期间，向患者及家属讲解饮食注意事项；限制探视，每日开窗通风；鼓励患者咳嗽和深呼吸预防肺部感染；如无肾功能损伤，嘱患者多饮水，每日饮水量＞2000ml；早晚刷牙，每晚及便后坐浴。
7．给予患者心理支持
耐心倾听患者的诉说，了解其苦恼，鼓励患者表达出内心的悲伤情绪；帮助患者建立良好的生活方式。
8．健康指导
（1）疾病预防：避免接触对造血系统有损害的理化因素如电离辐射、染发剂、油漆等物质，定期查 血象及骨髓象。
（2）生活指导：多饮水，多食蔬菜、水果，以保持大便通畅。保证充足的休息和睡眠，适当加强健身活动。
（3）用药指导：向患者说明急性淋巴细胞白血病缓解后仍应坚持定期巩固强化治疗，可延长缓解期和生存期。
（4）预防感染和出血：注意保暖，避免受凉。讲究个人卫生，少去人群拥挤的地方；勿用牙签剔牙，刷牙用软毛牙刷；勿用手挖鼻孔，避免创伤。
（5）定期门诊复查血象，发现出血、发热及骨、关节疼痛应及时就医。
9．家庭护理
（1）复诊时间：
遵医嘱定期复诊、定期巩固治疗。
（2）饮食指导：
鼓励患者进食高蛋白、高维生素、易消化的软食。
（3）疾病知识指导：
化疗间歇期，也应注意预防感染和出血，如注意保暖，避免受凉。讲究个人卫生，少去人群拥挤的地方；勿用牙签剔牙，刷牙用软毛牙刷；勿用手挖鼻孔，避免创伤。
（4）随诊：
进行病情自我监测，一旦发现出血、感染等表现时，及时就医。
（张金巧 孙秀梅）
第三节 急性早幼粒细胞白血病
一、概述
急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocyte leukemia，APL）是一种有着特异基因与染色体核型改变的特殊类型急性白血病。临床表现凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。
二、诊断
具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查t（15；17）阳性或分子生物学检查PML-RARα阳性者为典型APL。
三、治疗
（一）诱导治疗
1．低/中危组
诱导治疗前外周血WBC≤10×10 9/L，低危组：PLT＞40×10 9/L，中危组：PLT≤40×10 9/L。方案包括①ATRA+柔红霉素（DNR）或去甲氧柔红霉素（IDA）；②ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；③ATRA+亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗。
2．高危组
诱导前外周血WBC＞10×10 9/L。方案包括①ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；②ATRA+蒽环类药物；③ATRA+蒽环类药物±阿糖胞苷（Ara-C）。
3．化疗起始时间
低危组患者可于ATRA或双诱导治疗72小时后开始，高危组患者可考虑与ATRA或双诱导治疗同时进行。
4．诱导阶段评估
ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓评价一般在第4～6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常。分子学反应一般在巩固2个疗程后判断。
（二）APL初始诱导治疗失败患者的治疗
1．ATRA联合蒽环类药物失败者
①亚砷酸或口服砷剂再诱导；②临床研究；③异基因造血干细胞移植。
2．ATRA+亚砷酸或口服砷剂±蒽环类药物失败者
①临床研究；②异基因造血干细胞移植。
（三）APL缓解后巩固治疗
1．ATRA联合蒽环类药物达到CR者
（1）低/中危组：
全反式维A酸（ATRA）+蒽环类药物×3天，共2个疗程。
（2）高危组：
①ATRA+亚砷酸+蒽环类药物×3天+Ara-C 150mg/（m 2·d）×7天，共2～4个疗程。②ATRA+高三尖杉酯碱2mg/（m 2·d）×3天+Ara-C 1g/m 2每12小时1次×3天，1～2个疗程。以上方案ATRA用法为20mg/（m 2·d）×14天。
2．ATRA+亚砷酸或口服砷剂达到CR者
（1）ATRA+亚砷酸×28天，共巩固治疗6～8个疗程或ATRA+亚砷酸×14天，共巩固治疗12～16个疗程。
（2）以蒽环类为主的化疗：蒽环类药物×3天+Ara-C 100mg/（m 2·d）×5天，共3个疗程（备注：以ATRA+口服砷剂达到CR者的缓解后巩固治疗）。
（3）亚砷酸0.15mg/（kg·d），每周5天，共4周，间隔4周，共4个循环周期，ATRA 45mg/（m 2·d），共14天，间隔14天，共7个循环周期，结束治疗（备注：ATRA+亚砷酸达到CR者的缓解后巩固治疗）。
巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量PCR检测。融合基因阴性者进入维持治疗；融合基因阳性者4周内复查，复查阴性者进入维持治疗，复查阳性者按复发处理。
（四）APL化疗方案CR患者的维持治疗
1．低/中危组
（1）ATRA：20mg/（m 2·d）×14天，间歇14天（第1个月）；亚砷酸0.16mg/（kg·d）×14天，间歇14天后同等剂量再用14天（第2～3个月）或亚砷酸0.16mg/（kg·d）×28天（第2个月）；完成5个循环周期。
（2）ATRA：20mg/（m 2·d）×14天，间歇14天（第1个月）；口服砷剂60mg/（kg·d）×14天，间歇14天后同等剂量再用14天（第2～3个月）；完成8个循环周期（2年）（备注：以口服砷剂达到CR的APL患者，需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗）。
2．高危组
（1）ATRA：20mg/（m 2·d）×14天，间歇14天（第1个月）；亚砷酸0.16mg/（kg·d）×14天，间歇14天后同等剂量再用14天（第2～3个月）或亚砷酸0.16mg/（kg·d）×28天（第2个月）；甲氨蝶呤（MTX）15mg/m 2，每周1次，共4次或6-巯基嘌呤（6-MP）50mg/（m 2·d）共2～4周（第3个月）；完成5个循环周期。
（2）ATRA：20mg/（m 2·d）×14天，间歇14天（第1个月）；口服砷剂60mg/（kg·d）×14天，间歇14天后同等剂量再用14天（第2～3个月）；完成8个循环周期（2年）（备注：以口服砷剂达到CR的APL患者，需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照 J Clin Oncol 2013年发表的中国多中心临床研究）。
3．年内每3个月应用PCR检测融合基因，融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复查，复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。
（五）首次复发APL患者的治疗
一般采用亚砷酸±ATRA进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。达二次缓解（细胞形态学）者进行融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6个疗程，融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。
（六）支持治疗
1．临床凝血功能障碍和明显出血 首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持PLT≥30×10 9/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fg＞1500mg/L，PT和APTT值接近正常。每日监测DIC直至凝血功能正常。如有凝血纤溶异常应快速给予ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶ。
2．高白细胞APL患者的治疗 一般不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。
3．APL分化综合征 警惕分化综合征的发生（通常初诊或复发时，与WBC＞10×10 9/L并持续增长有关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出），应考虑停用ATRA或亚砷酸或者减量，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg，每日2次，应用2周以上）直至低氧血症解除。
4．砷剂不良反应监测 治疗前进行心电图（评估有无QTc间期延长）检查，血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐的检查；治疗期间维持血钾离子浓度＞4mmol/L，维持血镁离子浓度＞18mg/L；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。
5．CNSL的预防和治疗 诊断时为低中危组患者，应进行2～4次预防性鞘内治疗；诊断为高危组或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者可连续鞘内给药及予以大剂量MTX和Ara-C治疗。
6．APL诱导治疗期间一般不主张应用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），但出现严重粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。
7．对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进行治疗。
四、规范化沟通
1．疾病概述
急性早幼粒细胞白血病是血液系统的恶性疾病，发病时往往急骤，出血重，早期死亡率较高，主要死因是出血。但本病长期预后较好，常规化疗大部分可以达到治愈。
2．患者目前诊断
急性早幼粒细胞白血病，低危组。
3．目前该病诊治方法及各种方法利弊
急性早幼粒细胞白血病的主要治疗方法有：①ATRA+柔红霉素（DNR）；②ATRA+砷剂+蒽环类药物；③ATRA+砷剂双诱导治疗。ATRA或砷剂治疗最大的风险是可能发生APL分化综合征，表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出，这时应考虑停用ATRA或亚砷酸或者减量，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10mg，每日2次，应用2周以上）直至低氧血症解除。砷剂治疗分化综合征的发生风险比ATRA低，而且复发率低，但应注意其心脏和肝脏毒性。
地塞米松的副作用包括：①向心性肥胖；②血糖、血脂、血压升高；③骨质疏松甚至股骨头坏死；④抵抗力低下，易感染或感染扩散；⑤低钾等电解质紊乱。
4．患者拟实施的方案
患者拟采用ATRA+亚砷酸双诱导治疗，有效率约80%～90%。治疗过程中可能出现的并发症：①分化综合征：表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出，这时应考虑停用ATRA或亚砷酸或者减量，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松直至低氧血症解除。②心脏毒性：治疗前进行心电图（评估有无QTc间期延长）检查，血电解质（钙、钾、镁离子）和肌酐的检查；治疗期间维持血钾离子浓度＞4mmol/L，维持血镁离子浓度＞18mg/L。③肝脏毒性：注意加强保肝治疗，观察注意有无分化综合征。
5．转归
本病大部分患者预后较好，但早期死亡率较高，主要死因是DIC。部分患者可以复发。
6．出院后的注意事项
出院时给患者或家属出具出院记录，并向患者、家属详细交代出院后的注意事项，注意预防感染，少去人群拥挤的地方。加强营养，一周后复诊，进行巩固治疗。复查时需携带的化验、检查结果及影像学检查资料等病历资料等。
五、护理与康复
1．病情观察
观察患者出血情况，注意观察患者出血的发生、发展或消退情况；特别是出血部位、范围和出血量。还应注意患者的自觉症状、情绪反应、生命体征及神志变化、血小板计数等。
2．出血的护理
如出现牙龈渗血，保持口腔清洁，予双氧水溶液口腔护理2次/天，0.8%去甲肾上腺素漱口液含漱；皮肤出血时，着宽松棉质内衣，尽量减少皮肤摩擦；穿刺力求一针见血，拔针后针眼用棉签按压10分钟；有鼻出血时，少量渗血用棉球按压，局部冷敷，大量出血时请耳鼻喉科会诊。
3．用药护理
正确执行医嘱，注意药物不良反应的观察和预防。在应用维A酸时，注意观察有无出现胸闷、呼吸困难、水潴留等药物不良反应。
4．感染的预防
保持病房干净卫生，每日开窗通风30分钟。减少陪护、探视人员。加强口腔、皮肤、肛门及外阴的清洁卫生。粒细胞缺乏者，应采取保护性隔离措施。
5．安全护理
根据化疗方案及患者的接受程度、经济状况等，和患方一起选择恰当的输液工具，尽力保护外周血管。如置入PICC导管，应介绍后期维护及应用时的注意事项；如选择外周静脉，也应将外周静脉用药可能出现的后果做一一的介绍。
6．饮食护理
化疗经常会引起消化道的反应，应为患者创造良好的休息及进餐环境，选择合适的进餐时间，减轻胃肠道反应；鼓励患者进食高蛋白、高维生素、易消化的软食或半流质饮食，禁食过硬、带刺、粗糙的食物。
7．心理护理
向患者详细介绍本病的相关知识。耐心听取患者的主诉，及时给予心理疏导。消除患者的不良情绪，引导患者积极配合治疗。
8．健康指导
（1）疾病知识教育：
向患者及其家属讲解疾病的成因、主要表现及治疗方法。为其消除疑惑，减轻思想负担、使其更好的配合治疗与护理。
（2）生活指导：
多饮水，多食蔬菜、水果，以保持大便通畅。保证充足的休息和睡眠，适当加强健身活动。
（3）用药指导：
向患者说明急性早幼粒细胞白血病缓解后仍应坚持定期巩固强化治疗，可延长缓解期和生存期。
（4）预防感染和出血：
注意保暖，避免受凉。讲究个人卫生，少去人群拥挤的地方；勿用牙签剔牙，刷牙用软毛牙刷；勿用手挖鼻孔，避免创伤。
（5）自我监测病情：
皮肤黏膜出血的情况，如瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻出血等；有无内脏出血的表现，如月经量明显增多、呕血或便血、咯血、血尿、头痛、视力改变等。一旦发现出血表现时，及时就医。
9．家庭护理
（1）复诊时间：
遵医嘱定期复诊、定期巩固治疗。
（2）饮食指导：
鼓励患者进食高蛋白、高维生素、易消化的软食。
（3）疾病知识指导：
化疗间歇期，也应注意预防感染和出血，如注意保暖，避免受凉。讲究个人卫生，少去人群拥挤的地方；勿用牙签剔牙，刷牙用软毛牙刷；勿用手挖鼻孔，避免创伤。
（4）随诊：
进行病情自我监测，一旦发现出血、感染等表现时，及时就医。
（张金巧 孙秀梅）
第四节 免疫性血小板减少症
一、概述
免疫性血小板减少性 紫癜（简称ITP）是指无特殊原因引起的血小板免疫性破坏致使外周血中血小板减少，是一种较常见的出血性疾病。其特点是皮肤、黏膜或内脏出血广泛、血小板减少，骨髓巨核细胞增多并有发育、成熟障碍及抗血小板自身抗体出现。临床上分急性型和慢性型两类。急性型多见于儿童，慢性型常见于青年女性。治疗ITP的目的是控制出血症状、减少血小板破坏，提高血小板数量。
二、诊断
（一）临床表现
1．急性型
常见于儿童，男女发病率相近，起病前1～3周84%病人患者有呼吸道或其他病毒感染史。本病起病急促，可有发热，畏寒，皮肤黏膜紫癜，如患者头痛，呕吐，要警惕颅内出血的可能，病程多为自限性，80%以上可自行缓解，平均病程6周，少数可迁延或数年以上转为慢性急性型占成人ITP不到10%。
2．慢性型
常见于青年女性，女性为男性的4倍，起病隐匿，症状较轻，出血常反复发作，每次出血持续数天到数月，出血程度与血小板计数有关，血板＞50×10 9/L，常为损伤后出血；血小板在10×10 9/L可有不同程度自发性出血，血小板小于10×10 9/L常有严重出血，患者除出血症状外全身情况良好。
（二）体征
1．急性型
可突然发生广泛而严重的皮肤黏膜紫癜，甚至大片瘀斑和血肿，皮肤瘀点多为全身性，以下肢为多，分布均匀，出血多见于鼻，齿龈，口腔可有血泡，胃肠道及泌尿道出血并不少见，颅内出血少见，但有危险，脾脏常不肿大。
2．慢性型
皮肤紫癜以下肢远端多见，可有出血多见于鼻，齿龈，口腔黏膜出血，女性月经过多有时是唯一症状，反复发作可引起贫血和轻度脾大，如有明显脾大，要除外继发性血小板可能性。
3．诊断要点如下标准
（1）至少2次检查血小板计数减少，血细胞形态无异常。
（2）脾脏一般不增大。
（3）骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。
（4）须排除其他继发性血小板减少症，如自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少、同种免疫性血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常［再生障碍性贫血（AA）和骨髓增生异常综合征（MDS）］、恶性血液病、慢性肝病、脾功能亢进、血小板消耗性减少、妊娠血小板减少、感染；排除假性血小板减少以及先天性血小板减少。
（5）特殊实验室检查
1）血小板抗体的检测：MAIPA法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。
2）血小板生成素（TPO）水平检测：TPO不作为ITP的常规检测，可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型AA或低增生性MDS。
三、治疗
（一）治疗原则
1．成人ITP患者PLT≥30×10 9/L，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，发生出血的危险性比较小的患者，可予观察和随访。
2．下述的危险因素增加出血风险：①随着患者年龄增加和患病时间延长，出血风险加大；②血小板功能缺陷；③凝血因子缺陷；④未被控制的高血压；⑤外科手术或外伤；⑥感染；⑦必须服用阿司匹林、非甾体类抗炎药、华法林抗凝药物。
3．若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗。在下列临床过程中，血小板计数的参考值分别为：口腔科检查：≥20×10 9/L；拔牙或补牙：≥30×10 9/L；小手术：≥50×10 9/L；大手术：≥80×10 9/L；自然分娩：50×10 9/L；剖宫产：＞80×10 9/L。
4．紧急治疗 重症ITP患者（PLT＜10×10 9/L），伴胃肠道、泌尿生殖系统、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高患者PLT（＞50×10 9/L）。对于病情十分危急，须立即提升血小板计数的患者应给予随机供者的血小板输注。还可选用静脉输注丙种球蛋白［0.4g/（kg·d），连续3～5天］。其他治疗措施包括停用抑制血小板功能的药物、控制高血压、局部加压止血、口服避孕药控制月经过多，以及应用纤溶抑制剂（如止血环酸、6-氨基己酸）；如上述治疗仍不能控制出血，可以考虑使用重组人活化因子Ⅶ（rhFWa）。
（二）诊断ITP的一线治疗
1．肾上腺糖皮质激素
泼尼松（prednison）剂量从1.0mg/（kg·d）开始，分次或顿服，病情严重的患者用等效剂量的地塞米松、甲泼尼龙非胃肠道给药方式，待病情好转时改为口服。稳定后剂量逐渐减少到10mg/d维持6个月。泼尼松治疗4周，仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。除泼尼松外，也可使用口服大剂量地塞米松，剂量40mg/d，4天，建议口服用药，无效患者可在半个月后重复1次。应用时，注意监测血压、血糖的变化，预防感染，保护胃黏膜。长期应用泼尼松及其他免疫抑制剂治疗效果欠佳的患者，改用HD-DXM治疗，可能引起感染严重并发症，应慎用。在糖皮质激素治疗时要充分考虑到药物长期应用可能出现的不良反应。如长期应用糖皮质激素治疗部分患者可出现骨质疏松、股骨头坏死，应及时进行检查并给予二膦酸盐作预防治疗。长期应用激素还可出现高血压、糖尿病、急性胃黏膜病变不良反应，也应及时检查处理。
2．ITP患者的二线治疗
（1）脾切除：
在脾切除前，必须对ITP的诊断作出重新评价。脾切除的指征：正规糖皮质激素治疗6周无效；泼尼松治疗有效，但维持剂量＞30mg/d；有使用糖皮质激素的禁忌证（年龄＜16岁；妊娠早期和晚期；因其他疾病不能手术）。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在 副脾。
（2）药物治疗
1）硫唑嘌呤（azathiopurine）：
常用剂量为100mg/d，分3次口服，根据患者白细胞计数调整剂量。不良反应为骨髓抑制、肝肾损害。
2）环孢素（cyclosporin）：
常用剂量为5.0mg/（kg·d），分2次口服，根据血药浓度调整剂量。不良反应包括肝肾损害、齿龈增生、毛发增多、高血压、癫痫，用药期间应监测肝、肾功能。
3）达那唑（danazol）：
常用剂量为400mg/d，分3次口服，该药起效慢，需持续使用3～6个月。与肾上腺糖皮质激素联合，可减少肾上腺糖皮质激素用量。达那唑的不良反应主要为肝功能损害，月经减少。偶有毛发增多，停药后可恢复。对月经过多者尤为适用。
4）利妥昔单抗（rituximab）：
剂量为375mg/m 2，静脉滴注，每周1次，共4次。一般在首次注射8周内起效。最近也有报道利妥昔单抗100mg静脉滴注，每周1次，共4次。
3．一、二线治疗失败ITP患者的治疗
糖皮质激素、脾切除等一、二线治疗无效（包括不适合或不接受脾切除的患者），仍需治疗以维持安全的血小板水平的患者，其治疗宜个体化。可以选择环磷酰胺、联合化疗、吗替麦考酚酯及干细胞移植治疗，另外也可选择中药临床试验。
四、规范化沟通
1．疾病概述
免疫性血小板减少性紫癜是一种较常见的出血性疾病。主要表现为血小板减少以及由此可造成皮肤、黏膜或内脏广泛出血。临床上分急性型和慢性型两类。这种疾病的最大风险是严重的出血，甚至发生脑出血、消化道出血，可以引起死亡。经过处理后大部分患者预后较好，但也有部分患者，疾病会复发，转为慢性，尤其是成人。
2．患者诊断
目前患者诊断为急性ITP。
3．目前该病的诊治方法及各种方法的利弊
（1）肾上腺皮质激素：
简称激素，是目前治疗ITP的首选药物，价格便宜，有效率70%左右。缺点是停药后容易复发，副作用为可能引起满月脸、肥胖等cushing综合征的表现、高血糖、高血压、高血脂、易诱发感染、骨质疏松、股骨头坏死，消化道溃疡、紫纹等。
（2）大剂量静脉人免疫球蛋白：
大剂量丙种球蛋白治疗ITP疗效佳，作用快，副作用小，适用于急性严重出血的难治性病例。用法为每日0.4g/kg，静脉滴入，5日为1个疗程，需要时，1个月后可重复应用。缺点是费用昂贵，每天约5000元，用5天，疗效持续时间较短，一般2～3周。
（3）脾切除：
是慢性ITP治疗的一种重要方法，适应证有：①慢性型成年患者激素治疗6个月无效者；②激素治疗虽有效，但停药或减量后即复发，或需用较大剂量（泼尼松每日30mg以上）才能控制出血者；③对激素应用有禁忌者。优点是复发率较低，复发有对激素等药物的敏感性增加。缺点是有手术风险，易感染及血栓问题，部分患者还可能复发。
（4）免疫抑制剂：
不宜作为首选治疗，其适应证有：①肾上腺皮质激素治疗或脾切除疗效不佳者；②有使用激素和脾切除禁忌证；③与激素合用以提高疗效或减少激素的用量。目前常用的免疫抑制剂有长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤及环孢素A等。
4．患者实施的方案
根据患者的情况，患者选用皮质激素治疗。一般至少要服用6周，然后再根据实际情况慢慢减量。糖皮质激素除了免疫抑制、抗炎等治疗作用外，还有很多副作用。服用激素时需要注意以下问题：
（1）皮质激素服用应在早饭后一次服用，可以达到最好的治疗作用。
（2）激素不能擅自加量或停用。
（3）补充钙剂或增加含钙的饮食，以避免长期服用激素可能导致的骨质疏松。
（4）监测血压、血糖，如果激素引起血压、血糖升高超过正常，应及时治疗。
（5）注意保护胃肠道，不要吃刺激性食物，不要吃生冷硬的食物。糖皮质激素会增加胃酸的分泌，腐蚀胃黏膜，导致溃疡病、消化性出血。
（6）防止感染。激素降低了人体的免疫力，会导致感染概率增高。应少到人员密集的地区，不要接触感染患者，清洁饮食，多饮水多排尿，皮肤创口及时消毒。
5．转归
经过处理后大部分患者预后较好，但也有部分患者治疗无效或复发，转为慢性，尤其是成人。
6．出院后的注意事项及随访
出院后要坚持服用激素等药物，每2周门诊复查一次，如出现出血等症状及时就诊。复诊时应携带既往的化验检查单。
五、护理与康复
1．病情观察
注意观察患者自觉症状，全身皮肤有无瘀点、紫癜及瘀斑，以及其他出血部位及出血情况；及时发现新发出血或内脏出血；观察患者有无意识障碍及双侧瞳孔大小、对光反射情况。
2．出血的护理
为了避免增加出血的危险或加重出血，应做好患者的休息及饮食指导。若血小板计数＜50×10 9/L，应减少活动，增加卧床休息的时间；严重出血或血小板计数＜20×10 9/L者，必须绝对卧床休息。
3．饮食护理
鼓励患者进食高蛋白、高维生素、易消化的软食或半流质饮食，禁食过硬、粗糙的食物。
4．预防便秘
保持排便通畅，排便时不可用力，以免腹压骤增而诱发内脏出血。便秘者可适当应用缓泻剂。
5．用药的护理
长期使用激素的患者，应向其做必要的解释和指导，如餐后服药、自我检测粪便颜色、预防各种感染等。
6．输血的护理
输血全过程应双人认真核对，观察患者有无输血反应，如溶血反应、过敏反应等。
7．心理护理
告知患者在服用环孢素、达那唑等药物时，偶有毛发增多、齿龈增生，停药后可恢复；使其树立战胜疾病的信心。
8．健康指导
（1）指导患者避免人为损伤而诱发或加重出血，不应服用可能引起血小板减少或抑制其功能的药物，特别是非甾体类抗炎药，如阿司匹林等。
（2）为了避免增加出血的危险或加重出血，应做好患者的休息及饮食指导。
（3）服用糖皮质激素者，应告知必须按医嘱、按时、按 剂量、按疗程用药，不可自行减量或停药，以免加重病情。为减轻药物不良反应，应饭后服用。
（4）自我检测病情：观察有无皮肤黏膜出血情况，有无内脏出血的表现，如月经量明显增多、呕血、便血、血尿、头痛或视力改变等。一旦发现皮肤黏膜出血加重或内脏出血的表现，应及时就医。
9．家庭护理
（1）复查时间：
在激素减量期间，应每2周复查一次血常规；发现出血倾向及时就诊。
（2）饮食指导：
禁食过硬、粗糙、刺激性的食物，鼓励患者进食高蛋白、高维生素、易消化的软食。
（3）用药指导：
激素服用应在早餐后一次服用，早上服用激素符合人体激素正常分泌规律，可以达到最好的治疗作用；且服用激素时不能擅自加量或停用。
（4）随诊：
出现任何不明原因的症状都应和医生联系，定期到专科门诊复诊。
（张金巧 孙秀梅）
第五节 慢性髓细胞白血病
一、CML概述
慢性髓细胞白血病多表现为外周血粒细胞显著增多伴成熟障碍，嗜碱性粒细胞增多，伴明显脾大，自然病程为慢性期、加速期和急变期。
二、诊断
1．诊断标准
典型的临床表现，合并 Ph染色体和/或BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。
2．预后判断
多采用Sokal的预后积分公式。其公式表述如下：
Sokal积分=exp［0.0116（年龄-43.4）］+0.0345（脾脏大小-7.51）+0.188［（血小板计数/700）2-0.5631］+0.0887（原始细胞-2.1）
其中血小板计数以×10 9/L为单位，年龄以岁为单位，脾脏大小为肋缘下cm值。该积分＜0.8为低危，0.8～1.2为中危，＞1.2为高危。
三、治疗
CML的治疗目标是尽快达到完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应、提高生活质量和功能性治愈。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一有望治愈CML的方法，但以伊马替尼为代表的多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%～90%，因此目前伊马替尼逐步取代干细胞移植成为首选一线方案。
（一）CML慢性期患者的初始治疗
1．TKI治疗
慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首选伊马替尼400mg，每日1次。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，参照符合中国人特点的CML患者治疗反应标准（表5-6）进行治疗反应评估，随时调整治疗方案（表5-7）。早期的分子学反应至关重要，特别是伊马替尼治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平。临床治疗反应包括最佳反应、次佳反应以及治疗失败。
表5-6 伊马替尼治疗CML慢性期患者治疗反应评价标准
注：CHR：完全血液学反应；mCyR：次要细胞遗传学反应；PCyR：部分细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；CyR细胞遗传学反应；MMR主要分子学反应；TKI：酪氨酸激酶抑制剂
表5-7 400mg/d伊马替尼治疗慢性髓性白血病慢性期患者治疗调整
注：TKI：酪氨酸激酶抑制剂；SCT：干细胞移植
治疗反应次佳以及失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换第二代TKI，如尼洛替尼或达沙替尼，有合适供者的患者可考虑行allo-HSCT。频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，伊马替尼耐受不佳的患者应及时更换第二代TKI。良好的服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。
2．第二代TKI的选择
对于伊马替尼治疗不耐受、反应欠佳或失败的患者考虑换用第二代TKI，目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼和达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及不良反应，二者的选择可参照如下原则：
（1）应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ARL激酶突变类型选择。
（2）参照BCR-ABL激酶突变类型：目前以下7种类型突变对于尼洛替尼或达沙替尼选择具有较为明确的指导意义：①T3151：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案；②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗易获得临床疗效；③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：选择达沙替尼更易获得临床疗效。
3．羟基脲治疗
常用剂量3g/d，分2次口服，待白细胞降至20×10 9/L左右时减半，白细胞降至10×10 9/L左右时改为0.5～1g/d维持。治疗期间监测血常规以调节剂量。羟基脲治疗副作用小，可较平稳控制白细胞，但不改变细胞遗传学异常，目前多用于治疗的早期控制白细胞或不能耐受TKI者。
4．干扰素治疗
常用剂量300～900U/d，皮下或肌内注射，每周3～4次，持续数月至2年。CP期患者血液学缓解率约70%，1/3的患者可获得主要细胞遗传学反应，这部分患者可获得较长生存。合用小剂量Ara-C治疗可提高疗效。如治疗9～12个月无细胞遗传学缓解迹象，则需调整方案。
（二）CML进展期治疗
1．加速期治疗
参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI，病情恢复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT，存在T315I突变或第二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
2．急变期治疗
参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKT单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
（三）allo-HSCT
1．allo-HSCT适应证
自20世纪末伊马替尼应用于CML的治疗，TKI逐渐取代allo-HSCT成为CML治疗的一线方案。但作为目前唯一可治愈CML的治疗方案，allo-HSCT仍广泛应用于CML的治疗。特别是在中国，与其他亚洲国家一样，CML的发病年龄较西方国家显著偏低，年轻患者对疾病的治愈有更高的需求。在TKI治疗时代，应当准确评估患者疾病状态，充分考虑TKI与allo-HSCT治疗对患者的风险与生存获益，结合患者的治疗意愿进行治疗方案的选择。可参照如下原则进行。
2．allo-HSCT患者的筛选
（1）新诊断的儿童和青年CML患者。
（2）慢性期患者如果Sokal评分高危且有HLA相合供者，可以选择一线allo-HSCT治疗。
（3）对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和意愿考虑行allo-HSCT。
（4）在伊马替尼治疗中任何时候出现BCR-ABL基因T315I突变的患者，首选allo-HSCT。
（5）对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者：更换第二代TKI 6个月后仍未获得主要遗传学反应（MCyR）者，其12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑aIlo-HSCT。
（6）加速期或急变期的患者。
（四）TKI治疗期间的妊娠管理
1．妊娠期间确诊CML的患者
育龄期妇女发生CML并处于加速期或急变期的患者，建议立即终正妊娠，并立即开始TKI和/或化疗。对于处于慢性期的患者，推荐如下：①若WBC＜100×1O 9/L并且PLT＜500/10 9/L，可不予治疗；②尽可能避免应用TKI，羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物；③若WBC≥100×1O 9/L和/或PLT≥500×10 9/L，定期采用白细胞分离术是最安全的措施，尤其在妊娠的前3个月；④白细胞分离术不能满意地控制血小板计数时，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；⑤若上述方法不耐受或疗效不佳，建议在妊娠的后6个月内加用干扰素α。
2．伊马替尼治疗中女性患者妊娠的处理
日前尚无国际公认的推荐。多数专家认为，女性患者在伊马替尼治疗期间应该避孕并避免哺乳。在发现意外妊娠后，患者需要咨询医生，权衡药物对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前3个月内）和停药对母亲疾病的不利影响。对于这类患者，在充分知情下，可推荐如下选择：①立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必要时采取白细胞分离术（适用于妊娠全程）和/或干扰素α（妊娠3个月后）等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用伊马替尼。②妊娠3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠，同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现可识别的显著异常则终止妊娠。
3．伊马替尼治疗中男性患者配偶的计划妊娠
一般情况下男性患者为使配偶受孕无须停药，但有报道部分患者服用伊马替尼后精子数量明显减少，所以对于有生育意向的男性患者，可在开始TKI治疗前冻存精子。
四、规范化沟通
1．疾病概述
慢性髓细胞白血病是血液系统比较常见 的恶性肿瘤。分为慢性期、加速期和急变期，大部分患者处于慢性期。
2．患者诊断
慢性髓性白血病，慢性期。
3．目前该病的诊治方法及各种方法的利弊
目前本病主要的治疗方法有羟基脲、伊马替尼和异基因干细胞移植。羟基脲治疗费用低，起效快，缺点是只能达到血液学缓解，很少能达到遗传学缓解，慢性期短，一般3年左右，随后进入加速期，治疗效果差。伊马替尼治疗分子生物学化解率高，副作用可控，副作用主要有关节肌肉疼痛、消化道反应、水肿等，但一般发生于用药的早期，随着用药时间的延长副作用逐渐减少。缺点是价格贵，目前该药已经进入医保，每年的费用约7万元（进口）和1万元（国产），本药基本需要终身服用，很少能停药。目前异基因移植已经不作为一线治疗，用于高危或标准的伊马替尼治疗失败的CML患者，且有HLA相合供者。
4．患者实施的方案
患者拟采用伊马替尼治疗，向患者交代伊马替尼的主要副作用及治疗过程中需要注意的事项（见“目前该病诊治方法及各种方法利弊”）。
5．转归
本病的预后因治疗方案不同而不同，传统的羟基脲治疗慢性期一般3年左右，随后进入加速期而不治。伊马替尼治疗分子生物学缓解率高，部分患者可长期存活。
6．出院后的注意事项及随访
出院时给患者或家属出具出院记录，并向患者、家属详细交代出院后的注意事项，嘱患者按时坚持服用伊马替尼，不能私自停药。注意预防感染，少去人群拥挤的地方。每月复查血常规1次，3个月后行骨髓检查染色体及bcr/abl融合基因。复查时需携带化验、检查结果等病历资料。
五、护理与康复
1．病情观察
患者的生命体征，有无发热；观察有无出血倾向，对于突发头疼的患者，要检查瞳孔的性状，大小，对光反射及意识状态的变化。观察皮肤黏膜的苍白程度，有无牙龈肿胀，肝脾淋巴结肿大等白血病细胞浸润症状。
2．出血的护理
为了避免增加出血的危险或加重出血，应做好患者的休息及饮食指导。若血小板计数＜50×10 9/L，应减少活动，增加卧床休息的时间；严重出血或血小板计数＜20×10 9/L者，必须绝对卧床休息；保持排便通畅，排便时不可用力，以免腹压骤增而诱发内脏出血，便秘者可适当应用缓泻剂。
3．饮食护理
化疗经常会引起消化道的反应，应为患者创造良好的休息及进餐环境，选择合适的进餐时间，减轻胃肠道反应；鼓励患者进食高蛋白、高维生素、易消化的软食或半流质饮食，禁食过硬、带刺、粗糙的食物。
4．感染的预防
有感染危险的患者，应减少探视，加强口腔、皮肤、肛门及外阴的清洁卫生。粒细胞缺乏者，应采取保护性隔离措施。
5．安全护理
根据化疗方案及患者的接受程度、经济状况等，和患方一起选择恰当的输液工具，尽力保护外周血管。如置入PICC导管，应介绍后期维护及应用时的注意事项；如选择外周静脉，也应将外周用药可能出现的后果一一做介绍。
6．用药护理
化疗期间，向患者及家属讲解饮食注意事项；限制探视，每日开窗通风；鼓励患者咳嗽和深呼吸预防肺部感染；如无肾功能损伤，嘱患者多饮水，每日饮水量＞2000ml；早晚刷牙，每晚及便后坐浴。
7．给予患者心理支持
耐心倾听患者的诉说，了解其苦恼，鼓励患者表达出内心的悲伤情绪；帮助患者建立良好的生活方式。
8．腹部护理
置患者于安静、舒适的环境，减少活动，尽量卧床休息，并取左侧卧位，以减轻不适感。指导患者进食宜少量多餐以减轻腹胀，尽量避免弯腰和碰撞腹部，以免脾破裂。
9．健康指导
（1）疾病预防：
避免接触对造血系统有损害的理化因素如电离辐射、染发剂、油漆等物质，定期查血象及骨髓象。
（2）生活指导：
多饮水，多食蔬菜、水果，以保持大便通畅。保证充足的休息和睡眠，适当加强健身活动。
（3）用药指导：
慢性期的患者必须主动配合治疗，以减少急性变的发生。
（4）预防感染和出血：
注意保暖，避免受凉。讲究个人卫生，少去人群拥挤的地方；勿用牙签剔牙，刷牙用软毛牙刷；勿用手挖鼻孔，避免创伤。
（5）定期门诊复查血象，出现贫血加重、发热、腹部剧烈疼痛，尤其腹部受到撞击可疑脾破裂时，应立即到医院检查。
10．家庭护理
（1）复诊时间：
遵医嘱定期复诊、定期巩固治疗。
（2）饮食指导：
鼓励患者进食高蛋白、高维生素、易消化的软食。
（3）疾病知识指导：
化疗间歇期，也应注意预防感染和出血，如注意保暖，避免受凉。讲究个人卫生，少去人群拥挤的地方；勿用牙签剔牙，刷牙用软毛牙刷；勿用手挖鼻孔，避免创伤。
（4）随诊：
进行病情自我监测，一旦发现出血表现时，及时就医。
（张金巧 孙秀梅）
第六节 血 友 病
一、概述
血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏。男性中血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000，女性血友病患者极其罕见。血友病A占血友病患者的80%～85%，血友病B占血友病患者的15%～20%。
血友病A和血友病B的临床表现相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和/或假肿瘤形成，严重者可危及生命。外伤或手术后延迟性出血是本病的特点。根据FⅧ或FⅨ的活性水平可将血友病分为轻型、中间型和重型（表5-8）。
表5-8 血友病的临床分型
注：凝血因子活性在2%以下时现有检测方法并不敏感，因此是否以2%界定重型和中间型，目前尚无定论，本共识仍按照国际血栓与止血学会的分型标准划分
二、诊断
1．血小板计数正常，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、出血时间等正常，血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。
2．重型血友病患者部分激活的凝血活酶时间（APTT）延长，轻型血友病患者APTT仅轻度延长或正常。
3．确诊试验 确诊血友病依赖于FⅧ活性（FⅧ：C）、FIX：C以及血管性血友病因子抗原（VWF：Ag）的测定。血友病A患者FⅧ：C减低或缺乏，VWF：Ag正常，FⅧ：C/VWF：Ag比值明显降低。血友病B患者FIX：C减低或缺乏（以上检查我院均不能开展，可送天津血液病研究所检查）。
4．抑制物检测 若出现治疗效果不如既往，应该考虑患者可能产生了抑制物，应进行凝血因子抑制物滴度测定。有条件的患者应该在开始接受凝血因子治疗后的前50个暴露日定期检测抑制物。此外，患者接受手术前必须检测抑制物。
（1）抑制物筛选：采用APTT纠正试验，即正常血浆和患者血浆按1∶1混合，即刻及37℃孵育2小时后分别测定APTT，并与正常人和患者本身的APTT进行比较，若不能纠正至正常应考虑可能存在抑制物。
（2）抑制物的滴度（以FⅧ为例）：确诊抑制物必须测定抑制物滴度。将不同稀释度的患者血浆与正常血浆等量混合，孵育2小时，测定残余FⅧ活性。能使正常血浆FⅧ：C减少50%时，则定义为FⅧ抑制物的含量为1个Bethesda单位（BU），此时患者血浆稀释度的倒数即为抑制物滴度，以BU/ml血浆表示。2001年国际血栓与止血学会规定以5BU为界：抑制物滴度＞5BU，为高滴度抑制物；抑制物滴度≤5BU，为低滴度抑制物。
三、治疗
血友病患者应避免肌内注射和外伤，禁服阿司匹林和其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板聚集的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗。患者应尽量避免各种手术，如必须手术时应进行充分的替代治疗。
1．血友病A的替代治疗
首选人基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冷冻血浆等。每输注1U/kg体重的FⅧ制剂可使体内FⅧ：C提高2%，FⅧ在体内的半衰期为8～12小时，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8～12小时输注1次。具体替代治疗方案见表5-9。
表5-9 血友病患者替代治疗方案
注：FⅧ：C、FⅨ：C：凝血因子Ⅷ、FⅨ活性
2．血友病B的替代治疗
首选人基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，无条件者可选用新鲜冰冻血浆等。输注1U/kg体重的FⅨ制剂可使体内FIX：C提高1%，FIX在体内的半衰期约为24小时，要使体内FⅨ保持在一定水平需每24小时输注1次。具体替代治疗方案见表5-9。
3．其他药物治疗
（1）去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：
每次剂量一般为0.3μg/kg体重，用50ml生理盐水稀释后缓慢静脉滴注（至少30分钟），每12小时1次，1～3天为1个疗程。该药多次使用后疗效下降，如效果不佳应及时补充FⅧ制剂。此药主要用于轻型血友病A，少数中间型血友病A可能也有效，用药期间应监测FⅧ：C。不良反应包括暂时性面色潮红和水潴留等。由于水潴留等不良反应，此药在幼儿应慎用，2岁以下儿童禁用。
（2）抗纤溶药物：
常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、氨甲苯酸（止血芳酸）等。泌尿系统出血时禁用此类药物，避免与凝血酶原复合物合用。
4．抑制物的处理
①急性出血的治疗：血友病A患者：低滴度者可加大FⅧ制剂剂量，高滴度者使用人基因重组的活化FⅦ制剂或凝血酶原复合物；血友病B患者：低滴度者可以加大FⅨ制剂剂量，高滴度者使用人基因重组活化FⅦ制剂控制出血。②免疫耐受诱导（ITI）治疗：要彻底清除抑制物，需进行ITI。
一般情况下应待凝血因子抑制物滴度降至10BU/ml以下才开始ITI治疗。但如果等待1～2年后凝血因子抑制物滴度仍高于10BU/ml（等待期间应避免应使用凝血因子制剂）或患者发生危及生命的出血，也应给予ITI治疗。最佳的ITI治疗方案有待确定。
5．预防治疗
预防治疗以维持正常关节和肌肉功能为目标。预防治疗并不能使已有的关节病变逆转，但可以降低出血频率，延缓关节病变的进展并提高生活质量。目前国际上应用的两种预防治疗方案均有长期统计数据支持：①Malm 
方案：每次25～40U/kg，血友病A患者每周给药3次，血友病B患者每周2次；②Utrecht方案：每次15～30U/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。
方案：每次25～40U/kg，血友病A患者每周给药3次，血友病B患者每周2次；②Utrecht方案：每次15～30U/kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。
中国血友病协作组儿童组/预防治疗组试行方案：血友病A患者：FⅧ制剂10U/kg，每周2次；血友病B患者：FIX制剂10U/kg，每周1次。
最佳预防治疗方案还有待确定。针对较年幼儿童的一种治疗选择是开始进行每周1次的预防治疗，再根据出血和静脉通道情况逐步增加。对于反复出血（尤其是靶关节出血）的患者，可进行4～8周的短期预防治疗以阻断出血的恶性循环。这种治疗可以结合强化物理治疗或放射性滑膜切除术。
6．家庭治疗
在患者及其家属得到充分培训后，血友病患者可在发生出血后自行或由家属输注凝血因子。
7．物理治疗和康复训练
在非出血期积极、适当的运动对维持身体肌肉功能正常并保持身体平衡以预防出血至关重要。物理治疗和康复训练应该在专业医师指导下进行。
四、规范化沟通
1．疾病概述
血友病是一种遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏。血友病的患者目前终生不能治愈，但如果能及时输注凝血因子，血友病的患者能像常人一样生活、工作。
2．患者诊断
患者目前诊断为血友病。根据患者的临床表现、家族史及凝血因子活性，可作出诊断。向患者及家属交代目前患者的诊断、疾病程度以及日常生活中的注意事项，使之能够充分了解病情并能理解，减少出血的发生及关节畸形。
3．目前该病的诊治方法及各种方法利弊
替代治疗是目前治疗本病的唯一方法，目的是将患者血浆因子水平提高到止血水平，当FⅧ：C水平达正常人的3%～5%时，患者一般不会有自发性出血，外伤或手术时才出血。及时的替代治疗可以减少出血的次数，促进出血的吸收，预防血友病性关节炎的发生。替代治疗首选人基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。替代治疗的主要副作用是抑制物的产生和血源传播疾病的发生，尤其是冷沉淀，更容易产生上述情况。
4．患者实施的方案
患者诊断血友病明确，目前存在活动性出血，拟采用血源性人凝血因子治疗。凝血因子用量及输注次数和费用因患者的体重及出血的程度不同而不同，每输注1U/kg体重的FⅧ制剂可使体内FⅧ：C提高2%，FⅧ在体内的半衰期为8～12小时，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8～12小时输注1次。治疗期间关节应减少活动，以防再次出血。
5．预后及转归
本病是一种先天性疾病，需要终生替代治疗，部分患者可发生关节畸形甚至致残，严重者可因严重的内脏出血发生死亡。合理的替代治疗可以减少出血次数，预防关节畸形。
6．出院后的注意事项及疾病随访监测
出院时给患者或家属出具出院记录，并向患者、家属详细交代出院后的注意事项。
患者日常生活中的注意事项：本病患者应避免肌内注射和外伤，禁服阿司匹林和其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板聚集的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗。患者应尽量避免各种手术，如必须手术时应告知医生病史，进行充分的替代治疗。
患者及其家属得到充分培训后，血友病患者可在发生出血后自行或由家属输注凝血因子。在非出血期积极、适当的运动对维持身体肌肉功能正常并保持身体平衡以预防出血至关重要。
五、护理与康复
1．预防出血的护理
（1）避免接触有危害或可以造成损伤的物品。不要过度负重或进行剧烈的接触性运动。
（2）尽量避免肌内注射，深部组织穿刺。必须肌内注射时，应采用细小针头，拔针后局部按压5分钟以上，直至出血停止。
（3）避免手术：如必须外科手术时，应在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。
2．局部出血的护理
口腔、鼻腔黏膜出血可用1∶1000肾上腺素或明胶海绵压迫止血；关节出血可用弹力绷带加压包扎出血关节，并抬高患肢，保持功能位，尽快输注所缺乏的凝血因子。出血期应密切观察生命体征变化，及早发现内脏及颅内出血，以便组织抢救。
3．减轻疼痛
疼痛主要发生在出血的关节和肌肉部位，对出血部位可用冰袋冷敷，限制其活动。
4．预防致残
关节出血停止后，逐渐增加活动，对因反复出血致慢性关节损害者，需指导其进行康复锻炼。
5．用药护理
禁服影响血小板功能的药物，如保泰松，阿司匹林等，活血化瘀的中草药也应避免。禁服对胃肠道有刺激的药物，如解热镇痛药，以及引起血管扩张的药物。
6．饮食护理
饮食上以高蛋白，高维生素和少渣易消化食物为主。
7．健康指导
（1）疾病预防指导：
重视遗传咨询，婚前检查和产前诊断，是减少血友病发病率的重要措施。对于有家族史的患者，婚前应常规进行血友病的遗传咨询。重视婚前检查，不但可发现血友病患者，更重要的是发现血友病基因的女性携带者，血友病患者及女性携带者不宜婚配，否则应避免生育，以减少本病的遗传。为了减少血友病患儿的出生，女性携带者均应进行产前诊断，一般可于妊娠第13～16周进行羊水穿刺，确定胎儿性别及基因表型，若明确胎儿为血友病患儿，应及时终止妊娠。
（2）病情监测指导：
包括出血症状与体征的自我监测，如碰撞后出现关节腔出血表现，外伤后伤口的渗血情况等。一旦发生出血，常规处理效果不好或出现严重出血，如关节腔出血等，应及时就医。
（3）出血的应急处理指导：
包括常见出血部位的止血方法，有条件者可教会患者及家属注射凝血因子的方法，以利应急处理严重出血。告诉患者若外出或远行，应携带写明血友病的病历卡，以备发生意外时可得到及时救助。
8．家庭护理
（1）运动指导：
在非出血期积极、适当的运动对维持身体肌肉功能正常并保持身体平衡以预防出血至关重要。
（2）疾病知识指导：
向患者及家属介绍本病的原因，遗传等特点，临床表现，诊断，治疗和预防等。为患者提供有关血友病社会团体的信息，鼓励患者及家属参与相关的社团咨询活动，通过医护人员或患者间的信息交流，相互支持，共同应对这一慢性病给患者带来的困难与烦恼。
（3）用药指导：
在患者及其家属得到充分培训后，血友病患者可在发生出血后自行或由家属输注凝血因子。
（张金巧 孙秀梅）