第2章　大细胞性贫血的诊断思路

在血液病的诊断过程中,血常规分析是最常用的辅助诊断措施,随着各种类型的血细胞分析仪应用于临床,我们能更容易地识别各类贫血。大细胞性贫血是指以MCV超过正常水平上限为显著红细胞形态学特征的一组贫血的总称,但临床上一般以MCV大于100fl为诊断大细胞性贫血的临界值。临床大细胞性贫血常见以下疾病。

约95%的患者系叶酸和(或)维生素B ₁₂缺乏,导致细胞DNA合成障碍,少部分患者亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍,引起骨髓红细胞的核质发育不平衡及无效造血而致大细胞性贫血。常见于老年人、孕妇、胃部分或大部切除术者、慢性萎缩性胃炎、胃癌、肠道疾患、肠道菌群失调等患者。本症特点是呈大红细胞性贫血,严重缺乏维生素B ₁₂或叶酸可同时伴有白细胞和血小板减少,中性粒细胞分叶过多(5叶者>5%或6叶者>1%);骨髓增生明显,红系呈典型巨幼红细胞生成,巨幼红细胞>10%,粒细胞系统及巨核细胞系统亦有巨幼变,特别是晚幼粒细胞改变明显,核染色质疏松、肿胀,巨核细胞有核分叶过多,血小板生成障碍。临床结合患者血涂片中可见多数大卵圆形的红细胞,中性粒细胞分叶过多;骨髓细胞胞质比胞核发育成熟(核质发育不平衡),核染色质呈分散的颗粒状浓缩及血清叶酸、维生素B ₁₂水平测定有助于与其他大细胞性贫血疾病区别开来。巨幼红细胞性贫血者当红细胞MCV大于某一临界值时,可出现溶血性贫血的表现,临床可见到间接胆红素、LDH明显升高。

多见于伴有网织红细胞大量增生的溶血性贫血,因外周血中网织红细胞增多,血中出现大量幼红细胞,MCV增高,表现为大红细胞性贫血。另外,若溶血性贫血患者骨髓明显代偿性增生,有核细胞增生可表现为明显活跃,需要大量合成DNA的物质,长期如此,可导致合成DNA原料相对不足,引起巨幼样改变。结合患者有血清间接胆红素增高、尿胆原增高、血LDH含量增高等红细胞破坏的直接征象及外周血可见有核红细胞、网织红细胞增多、红细胞寿命缩短等红细胞破坏的间接征象,可与其他原因所致的大细胞性贫血进行鉴别。明确是溶血性贫血后,需进一步明确溶血的原因。

见于中老年人,90%的骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)患者有贫血症状,表现为不同程度的血细胞减少及巨幼样红细胞性贫血。有研究认为MDS致大细胞性贫血可能是由于MDS的演变过程系多基因突变而最终产生单一克隆的细胞群,这种异常克隆细胞分化功能异常,不能分化成熟而导致其为大细胞性贫血。骨髓检查是诊断MDS的主要方法;MDS的骨髓象可见骨髓以病态造血为特征,可有原始细胞的增多,伴一系或几系血细胞的病态造血,外周血显示红细胞大小不均,异形,偶见巨大红细胞及有核红细胞,单核细胞增多,可见幼稚粒细胞和巨大血小板;约15%的MDS患者可出现骨髓纤维化;骨髓活检对伴有骨髓纤维化、骨髓增生低下的MDS诊断较好。对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测;MDS往往是染色体部分或完全缺失,在染色体异常核型类型中最常见的是-5/5q-、-7/7q-、+8、-20/20q-,FISH技术联合常规细胞遗传学检测可以提高染色体异常检出率。但MDS是除外性诊断,排除其他疾病可能后,结合患者临床症状、血细胞减少、病态造血及细胞遗传学,MDS的诊断基本可确立。

再生障碍引起的贫血多表现为正细胞性,但少数再生障碍性贫血早期可呈大细胞性,其机制尚不清楚。

甲状腺功能减退症(简称甲减)患者的贫血可以为正细胞正色素性,也可以为小细胞低色素性或者大细胞性。国外报道,贫血发生率占甲减患者的30%～50%,国内有报道占56.8%。当甲减患者肠道吸收叶酸、维生素B ₁₂障碍引起叶酸和维生素B ₁₂缺乏时,患者的贫血表现多为大细胞性贫血。甲减合并恶性贫血发生率增加,与其自身免疫机制造成胃黏膜萎缩,内因子缺乏有关。部分患者由于2,3-二磷酸甘油酸减少,即使无叶酸、维生素B ₁₂缺乏,也可使红细胞体积增大,血常规呈大细胞贫血表现。临床对于贫血合并黏液性水肿、毛发稀疏等甲减症状体征者,注意检测甲状腺功能水平,以明确疾病的诊断。

不同肝病引起贫血的原因不同:①酒精性肝病患者过度摄入酒精引起叶酸、维生素B ₁₂缺乏,可以引起大细胞性贫血;②肝硬化患者可有脾大、脾亢,红细胞寿命缩短破坏增加;③严重肝病患者,特别是部分乙肝患者,乙肝病毒本身对骨髓造血抑制。另外,肝病本身由于肝功能不全会导致胃肠道功能紊乱,特别是肝炎急性过程中常常以胃肠道反应为主要临床表现,影响肠道对维生素B ₁₂的吸收,本身进食受限导致维生素B ₁₂供应不足。结合患者病史、体征、肝功能、肝影像学等有助于肝病的诊断。

某些药物的使用如甲氨蝶呤、部分抗癫痫药如丙戊酸钠等可通过干扰叶酸作用抑制细胞DNA代谢而引起大细胞性贫血。

练某,男,57岁,因“乏力1个月,皮肤瘀斑近1周”入院。患者1个月前无明显诱因出现活动后乏力,稍疲惫,无活动后气促、心悸、胸闷等不适,无发热、咳嗽、咳痰,未予重视。近1周前无明显诱因出现肘部、膝部瘀斑,无鼻出血、牙龈出血,遂至当地医院查血常规示WBC 5.50×10 ⁹/L、N 3.13×10 ⁹/L、Hb 93g/L、PLT 35×10 ⁹/L,现为进一步诊治收入院。患者自起病以来无反复发热、咳嗽、咳痰,无胸闷、心悸、气促,无光过敏、口腔溃疡、皮疹、蝶形红斑、关节肿痛,无腹胀、腹痛、腹泻,精神、食欲、睡眠可,大小便无异常,体重无明显改变。

既往体健,1个月前曾因“醉酒”“人事不省”,于当地医院予“醒脑静”等治疗后出院。

体格检查:T 37℃,P 72 次/分,R 16 次/分,BP 136/90mmHg。轻度贫血貌,肘部及右侧大腿部可见一直径2cm大小瘀斑。全身浅表淋巴结未触及肿大。巩膜无黄染。胸骨无压痛,心肺无特殊。腹平软,肝脾肋下未及。双下肢无水肿。

血常规:WBC 5.50×10 ⁹/L,N 3.13×10 ⁹/L,RBC 2.84×10 ¹²/L,Hb 96g/L,MCV 114fl,MCHC 338g/L,PLT 35×10 ⁹/L,Ret%3.0%。

尿常规无异常;大便常规转铁蛋白(±),余无异常。

出凝血常规未见异常。

血生化:ALT 44U/L,AST 20U/L,LDH 176U/L,TBIL 8.7μmol/L,余正常。

游离甲功组合无异常。

贫血组合Ⅲ:维生素B ₁₂ 221ng/L,叶酸 6.31μg/L,铁蛋白 322.27μg/L,EPO>792IU/L;直接Coombs试验阴性;G-6-PD活性正常。

PNH组合:CD55-粒系34.0%,CD59-粒系34.3%,CD55-红系1.0%,CD59-红系5.4%。

乙肝两对半:HBsAb(+)、HBcAb(+),余阴性;肝炎系列、HIV抗体、梅毒组合均阴性。

风湿病组合Ⅰ+Ⅱ、SLE 5项、ANCA组合、抗磷脂综合征组合均无异常;体液免疫5项:IgA 1.43g/L,IgM 0.82g/L,余无异常。

肺肿瘤组合、消化系统肿瘤组合、前列腺癌组合均无异常。

心电图:轻度ST改变。

胸部CT:①右肺中叶内侧段斑片状模糊影,考虑少许炎症;②右肺中叶外侧段小结节,考虑良性病变可能性大,建议复查。

左髂前骨髓涂片:骨髓增生减低,粒系占59%,比例正常,以分叶核为主,形态大致正常;红系占6%,比例减低,形态大致正常,全片未见巨核细胞,血小板少;未见寄生虫及转移癌细胞。

右髂后骨髓涂片:骨髓增生减低,粒系占36%,比例减低,形态大致正常;红系占34%,比例增高,形态大致正常;全片见2个颗粒巨核细胞,血小板少,铁染色:外铁(+),内铁阴性。

胸骨骨髓涂片:骨髓增生明显活跃,粒系占41%,比例、形态大致正常;红系占35%,比例增高,形态大致正常;全片可见16个巨核细胞,其中幼稚巨核细胞3个,颗粒巨核细胞13个,血小板少。

骨髓流式细胞学检测:淋巴细胞比例25.1%(T细胞比例约为60.3%,B细胞比例约25.8%),单核5.4%,粒细胞比例42.1%,幼稚B淋巴细胞0.9%。

骨髓染色体核型分析正常。

骨髓 FISH 检测:5q-、7q-、20q-、+8 均阴性。

骨髓活检:骨髓增生极度低下,脂肪组织显著增生,仅见个别造血细胞,未见巨核细胞。

全身PET-CT检查:①中轴骨及外周四肢长骨近段骨髓弥漫性代谢减低,结合病史符合再生障碍性贫血;②右肺中叶、下叶和左肺下叶小结节,代谢未见异常,考虑良性病变,增殖灶可能;脾脏体积小,代谢减低;甲状腺右叶结节,代谢未见异常,考虑结节性甲状腺肿,建议进一步进行超声检查;③余所见部位全身PET-CT显像未见异常高代谢灶。

贫血、血小板减少查因:再生障碍性贫血?

该患者为老年男性,以贫血、出血为主要表现,查体无淋巴结、肝脾大;血常规提示红细胞和血小板减少,贫血呈大细胞性,网织红细胞比例增高(3%),PNH组合提示CD55、CD59阴性细胞大于5%,提示存在PNH克隆;两次髂骨穿刺结果提示一次骨髓增生减低,一次骨髓增生活跃,但巨核细胞均减低;骨髓活检提示骨髓增生减低,骨髓脂肪组织增加;全身PET-CT检查提示中轴骨及外周四肢长骨近段骨髓弥漫性代谢减低,结合病史符合再生障碍性贫血。

患者的诊断和鉴别诊断可以从两系/三系血细胞减少、大细胞性贫血查因作为切入点进行,前者见本书第21章,本病例从大细胞性贫血为切入点进行讨论,具体分析如下:①巨幼细胞贫血,为大细胞性贫血,患者无偏食、胃病史、口腔牙齿完整等无摄入减少因素,叶酸、维生素B ₁₂不少,多次骨髓涂片检查红系未见典型巨幼改变,且骨髓活检及全身PET-CT检查均提示骨髓增生低下无骨髓代偿增生,故不支持巨幼细胞贫血的诊断;②骨髓增生异常综合征,患者老年,血常规提示红细胞和血小板两系减少,呈大细胞性贫血,注意MDS可能;但多次骨髓穿刺未见病态造血现象及原始幼稚细胞增多,骨髓细胞FISH示5q-、7q-、20q-、+8均阴性,故不支持MDS的诊断;③Evans综合征,患者有贫血和血小板减少,大细胞性贫血、网织红细胞比例升高,注意溶血性贫血可能;但无间接胆红素升高、LDH升高等红细胞破坏的依据,骨髓活检及全身PET-CT检查均提示骨髓增生低下无骨髓代偿增生依据,另外髂骨骨髓穿刺及活检均提示巨核细胞减少,故排除溶血性贫血合并免疫性血小板减少即Evans综合征诊断;结合其PNH组合结果,考虑合并PNH克隆,出现上述表现也符合再生障碍性贫血合并PNH克隆表现;④再生障碍性贫血,患者再生障碍性贫血诊断依据较多,患者有贫血和血小板减少,无肝、脾及淋巴结肿大,多次髂骨骨髓穿刺及活检均提示骨髓增生减低及巨核细胞减少,骨髓脂肪组织增加,全身PET-CT提示中轴骨及外周四肢长骨近段骨髓弥漫性代谢减低,以上均支持再生障碍性贫血的诊断,少数再生障碍性贫血患者可呈大细胞性贫血;患者PNH组合粒系CD55和CD59阴性细胞比例升高提示合并PNH克隆,网织红细胞比例达3%可能与存在PNH克隆相关;⑤甲状腺功能减退,可出现大细胞性贫血,但患者游离甲状腺功能正常,可排除;⑥肝病,患者无腹胀、身目黄染等肝病表现,肝功能正常,乙肝两对半提示为乙肝携带者,故可排除。

慢性再生障碍性贫血(伴PNH克隆)。

患者予环孢素治疗,病情逐渐好转,5个月后复查血常规WBC 4.13×10 ⁹/L,N 2.0×10 ⁹/L,Hb 94g/L,RBC 2.86×10 ¹²/L,Hb 96g/L,MCV 110fl,PLT 57×10 ⁹/L。

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