第10章　增生性贫血的诊断思路

按骨髓红系增生情况及形态学,贫血可分为增生性贫血、增生不良性贫血、骨髓红系成熟障碍。其中增生性贫血是指临床上符合贫血,但骨髓中红系呈增生活跃或明显活跃的贫血。增生性贫血主要包括溶血性贫血、急性及亚急性失血性贫血、造血原料缺乏所致贫血(缺铁性贫血、巨幼细胞贫血)。

溶血性贫血是指先天性或获得性原因导致红细胞破坏度超过骨髓代偿能力的一类增生性贫血。溶血性贫血的诊断依据分为直接及间接依据:①直接依据为红细胞破坏过多,外周血涂片可见破碎红细胞,LDH升高,间接胆红素升高;②间接依据为红系代偿增生,血常规大多表现为大细胞性贫血,亦可为正细胞性,网织红细胞比例升高,骨髓象红系增生明显活跃。溶血的病因比较复杂,相关的实验室检查如Coombs试验、G-6-PD测定、CD55、CD59阴性的红细胞及中性粒细胞检测等。血红蛋白下降迅速,红系增生且排除失血者,尤须警惕溶血可能。

血红蛋白急性下降除溶血外,尚需怀疑出血可能,出现红细胞代偿增生证据如骨髓红系增生明显活跃、大细胞性贫血、网织红细胞比例升高,并且找不到红细胞破坏过多的依据(如外周血涂片见破碎红细胞、LDH升高、间接胆红素升高)时尤须高度怀疑。急性失血早期因有周围血管收缩、红细胞重新分布等因素代偿,血红蛋白可无明显改变,后期出现血红蛋白下降;且急性失血后EPO反应性升高以及骨髓代偿性增生需要一定时间,因而早期网织红细胞比例可不高,而亚急性失血一般伴有网织红细胞升高。慢性失血往往表现为缺铁性贫血,将在后文中进一步讨论。失血的明确诊断需找到失血部位,食管-胃底静脉曲张、消化性溃疡、支气管扩张累及动脉、血管瘤、主动脉夹层、血供丰富的脏器(如肝、脾)破裂、肿瘤侵蚀动脉、血友病、宫外孕、产科大出血、外伤、外科手术等均可出现出血,诊断的难点在于有些出血部位较隐匿,并且对于阵发性出血,在出血的间歇期不易找到出血部位,详细分析病史、全身查体、实验室及影像学检查等寻找出血部位可有助于明确诊断。

造血原料缺乏所致贫血包括缺铁性贫血以及叶酸、维生素B ₁₂缺乏所致的巨幼细胞贫血。

储存铁不足以满足正常红细胞生成需要所致的贫血。临床表现可有头晕、乏力、面色苍白等贫血全身症状,体征可见反甲征,血常规示小细胞低色素性贫血,血清铁蛋白、血清铁下降,骨髓红系增生活跃,铁粒幼细胞少见,细胞内、外铁染色均阴性。缺铁性贫血的诊断相对简单,难点往往在于寻找缺铁原因。缺铁原因分为摄入不足和丢失过多两大类。婴幼儿的常见原因为膳食不均衡所致摄入不足,育龄期妇女常见原因为月经过多,青壮年男性需注意消化道出血,老年人尤需注意肿瘤;详细的病史询问、全身查体、肿瘤标志物、大便隐血、胃肠镜检查等可有助于寻找缺铁原因。

细胞DNA合成障碍引起的血细胞巨幼样变的贫血,主要为叶酸和维生素B ₁₂缺乏所致。病因包括摄入不足、吸收不良、需求增加以及药物如抗代谢类药物影响。除有贫血相关症状外,亦可有维生素B ₁₂缺乏所致的神经系统症状,如脊髓后索、侧索和周围神经受损所致的肢体麻木、行走困难等。体征上可见舌乳头消失、牛肉舌,亦可有神经系统体征。血常规表现为大细胞性贫血,严重者全血细胞减少,网织红细胞正常或轻度升高;骨髓红系、粒系、巨核系均可出现巨幼样变;生化检查可见叶酸、维生素B ₁₂缺乏,LDH升高。临床上可见部分大细胞性贫血患者,生化检查未见叶酸、维生素B ₁₂水平下降,骨髓未见原始幼稚细胞,在给予补充叶酸、维生素B ₁₂诊断性治疗2周后MCV变小、血红蛋白升高,亦支持巨幼细胞贫血的诊断。

王某,女,68岁,退休职工,因“头晕、乏力、面色苍白6个月,加重3天”于2015年7月9日入院。患者6个月前无明显诱因出现头晕、乏力,伴面色苍白,无发热,无咳嗽、咳痰,无鼻衄、牙龈出血,未予特殊诊治。3个月前小便时出现晕厥,跌倒后出现额部血肿,就诊于当地医院,查血常规、出凝血常规等未见异常,诊断考虑脑血管硬化,具体治疗不详。3天前上述症状加重,就诊于当地医院,查血常规示WBC 2.6×10 ⁹/L,N 1.02×10 ⁹/L,Hb 47g/L,MCV 124.8fl,PLT 113×10 ⁹/L,Ret%2%,LDH 3465U/L,未予特殊诊治,现为求进一步诊治入我科。患者自发病以来,无发热、盗汗,无咳嗽、咳痰,无恶心、呕吐,无胸闷、胸痛,无腹痛、腹泻,刷牙时偶有牙龈出血,无鼻衄,无皮肤黏膜瘀点、瘀斑,无血尿,无肢体麻木,精神一般,胃纳差,食量少,睡眠可,大小便正常。近半年来体重下降9kg。

患者既往于2012年9月因自觉头晕、乏力、纳差,于当地医院查血常规示WBC 2.4×10 ⁹/L,Hb 91g/L,MCV 117.1fl,PLT 192×10 ⁹/L,Ret%2.0%;血生化示TBIL 30.6μmol/L,DBIL 3.5μmol/L,IBIL 27.1μmol/L,LDH 668U/L。当地诊断考虑营养不良性贫血,予叶酸、维生素B ₁₂、铁剂等治疗1个月后复查血常规正常。个人史、月经婚育史、家族史无特殊。

体格检查:T 37.2℃,P 80 次/分,R 18 次/分,BP 121/68mmHg。神志清,对答切题。重度贫血貌,全身皮肤及黏膜苍白,全身浅表淋巴结未触及肿大。巩膜轻度黄染,牛肉舌,咽无充血,双侧扁桃体无肿大,胸骨无压痛,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。心率80次/分,律齐,心音正常。腹平软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及。四肢肌力、肌张力正常。神经系统四肢浅感觉、深感觉正常,病理反射未引出。

血常规及LDH、胆红素结果见表10-1。

尿常规、大便常规未见异常。

凝血功能未见异常。

血生化:ALT 48U/L,AST 92U/L,LDH 5300U/L↑。

PNH组合、Coombs试验、G-6-PD活性、地中海贫血基因突变检测均未见异常。

肺肿瘤组合NSE 51.73ng/ml;消化系统肿瘤组合未见异常。

胸部CT:①双肺少许散在纤维灶;②心脏增大。

腹部超声:肝、胆、胰、脾、双肾、输尿管、膀胱检查未见异常。

骨髓涂片:骨髓增生明显活跃,粒红比为1.81∶1;粒系占56%,比例正常,部分细胞巨幼变;红系占41%,比例增高,见12%核出芽、不规则核等情况,部分细胞巨幼变(图10-1);淋巴细胞、单核细胞比例和形态大致正常;全片可见34个巨核细胞,其中颗粒巨核细胞28个,产板巨核细胞4个,裸核巨核细胞2个,血小板不少;未见寄生虫及转移癌细胞。外周血涂片:白细胞数减低,分类以中性分叶核粒细胞为主,形态大致正常;成熟红细胞大小不等;血小板成簇分布。铁染色:外铁(+),内铁Ⅰ型10%、Ⅱ型48%、Ⅲ型16%、Ⅳ型2%,环铁粒幼细胞2%。

骨髓流式细胞学检测:淋巴细胞12.2%(其中T细胞比例约为62.7%,B细胞比例约为20.8%,NK细胞比例约为15.3%),单核细胞0.3%,粒细胞比例减低,约为13%,幼稚髓系细胞0.2%,有核红细胞及细胞碎片比例增高占70.9%。

骨髓活检:送检长1cm、直径0.2cm组织一条,全埋制片,镜下见骨髓增生较活跃,粒红系细胞比例略增大,均以偏成熟为主,幼稚阶段细胞稍增多,巨核细胞胞体大,核呈分叶状。免疫组化:MPO髓系细胞(+),CD117幼稚细胞(+),CD3散在小淋巴细胞(+),CD34个别细胞(+),CK20(-)。

贫血查因:巨幼细胞贫血?骨髓增生异常综合征?

该患者为老年女性;既往有营养性贫血病史;近半年以贫血症状为主要表现起病;查体可见重度贫血貌,巩膜轻度黄染,牛肉舌。血常规示两系减少,贫血表现为大细胞性贫血,网织红细胞比例升高;间接胆红素升高,LDH升高;骨髓增生明显活跃,红系比例增高,粒系、红系细胞可见部分巨幼样变。

患者的诊断和鉴别诊断可从大细胞性贫血、LDH升高等方面进行,参见本书相关章节。本病例以增生性贫血为切入点进行鉴别诊断:①溶血性贫血,支持点有红细胞破坏增加,血红蛋白下降(尤其在6月27日至7月6日之间血红蛋白急性下降),间接胆红素升高,且LDH升高;同时有红系代偿增生,网织红细胞比例增高,流式检测提示有核红细胞比例增高,贫血为大细胞性;但目前溶血的病因学检查未见异常,因此,目前溶血尚不能排除,但溶血原因及机制尚未明确;②失血性贫血,患者有血红蛋白急性下降,有红细胞代偿增生证据(骨髓红系增生明显活跃、大细胞性贫血、网织红细胞比例升高),但有红细胞破坏过多的依据(LDH、间接胆红素升高),骨髓巨幼样变明显,且无出血的临床症状,可排除失血;③营养物质缺乏所致贫血,患者为大细胞性贫血,单纯缺铁性贫血可排除;患者既往有巨幼细胞贫血病史,老年女性,胃纳减少为诱因,现贫血明显,查体见牛肉舌,血常规为大细胞性贫血,伴有粒细胞减少,骨髓象见巨幼样变,血生化检查见LDH升高,考虑巨幼细胞贫血可能性极大,可进一步完善血维生素B ₁₂及叶酸测定以明确,并完善MDS相关细胞遗传学检查以及肿瘤指标等检查以进一步排除其他疾病,同时完善胃肠镜检查了解是否存在叶酸、维生素B ₁₂缺乏的其他原因。

进一步完善检查如下:

骨髓液 MDS 相关 FISH 检查:5q-、7q-、+8、20q-均阴性。

贫血组合Ⅲ:维生素 B ₁₂ 159.6ng/L↓,铁蛋白 202.08μg/L,叶酸 24.85μg/L,EPO 252.73IU/L。

肠镜、胃镜检查未见异常。

巨幼细胞贫血

7月10日开始予补充叶酸、维生素B ₁₂治疗,并输注同型红细胞2U一次,其后监测血常规(表10-2),患者MCV、间接胆红素、LDH逐渐下降,网织红细胞比例较前升高,血红蛋白逐渐回升,考虑治疗有效。

回顾整个诊治过程,患者从6月27日至7月6日之间,血红蛋白急剧下降,同时伴随LDH、IBIL的升高,提示溶血存在;而经补充叶酸、维生素B ₁₂后,患者MCV逐渐下降,与此同时,反映红细胞破坏的直接指标(间接胆红素、LDH)亦逐步下降。综上所述,推测溶血的原因可能在于巨幼细胞贫血患者MCV增大,远远超过了脾窦内径,红细胞通过脾窦时机械性损伤增加从而导致红细胞破坏增加。进一步研究寻找引起溶血的MCV界值并通过核素试验了解MCV增大时脾部位红细胞破坏是否增加可进一步验证该推论。

刘某,男,20岁,学生,因“发现贫血半年,发热、乏力20天”于2013年12月20日入院。患者半年前体检时发现“轻度贫血”(具体不详),无自觉不适,未予诊治。20天前患者受凉后出现发热、畏寒,体温最高39.0℃,伴乏力、咳嗽、痰难咳出,无胸闷、气促。17天前(12月3日)患者就诊于外院门诊,当时查体见咽红,双侧扁桃体Ⅰ度肿大。查血常规示Hb 70g/L(未见报告单),予“阿奇霉素、金刚乙胺、复方氨酚肾素、羚羊角滴丸”治疗后发热缓解。12天前(12月8日)患者因大便表面带血丝就诊于外院,查血常规示WBC 3.47×10 ⁹/L,N 1.57×10 ⁹/L,Hb 62.2g/L,MCV 106.5fl,PLT 76×10 ⁹/L,予中成药、化痔栓治疗。2天前再次发热,复查血常规示WBC 2.1×10 ⁹/L,N 0.75×10 ⁹/L,Hb 48g/L,MCV 108fl,PLT 54×10 ⁹/L;查胸片未见异常;予输注红细胞等治疗(具体不详)后发热缓解。现为进一步明确诊治收入我科。起病以来,患者无皮肤黏膜出血、呕血、黑便、血尿,无酱油样小便,2个月前有反复口腔溃疡,无皮疹、光过敏、关节痛、颜面红斑,无盗汗,精神一般,胃纳较差,睡眠可,近1个月来体重下降5kg。

既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查:T 37.0℃,P 80 次/分,R 20 次/分,BP 116/70mmHg。发育正常,营养中等,中度贫血貌。全身皮肤及黏膜轻度黄染。全身浅表淋巴结未触及肿大。巩膜黄染,睑结膜苍白。口腔黏膜无溃疡,无镜面舌,双侧扁桃体Ⅰ度肿大。胸廓无对称畸形,胸骨无压痛,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。心率80次/分,律齐,心音正常。腹平软,无压痛及反跳痛,肝脾未扪及,移动性浊音阴性,听诊肠鸣音正常。肛门见一外痔,局部无出血。脊柱、四肢无畸形,无杵状指(趾),双下肢无水肿。生理反射正常,病理反射未引出。

血常规结果见表10-3。

尿常规、大便常规未见异常。

血生化:AST 44U/L,LDH 2660U/L↑,TBIL 36.8μmol/L↑,间接胆红素 29.0μmol/L↑,δ胆红素 7.8μmol/L。

出凝血常规未见异常。

直接Coombs试验:IgG(-)、C3(+);PNH组合、G-6-PD活性、地中海贫血基因检查均未见异常。

游离甲功组合未见异常。

消化系统肿瘤Ⅰ未见异常。

巨细胞病毒抗体组合:CMV-IgG 40.90IU/ml;传染性单核细胞增多症EB病毒抗体组合:VCA-IgG阳性;PCT、G试验、GM试验均未见异常。

乙肝两对半:HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+);HBV-DNA定量1.23×10 ³ IU/ml;肝炎系列、HIV抗体、梅毒组合均阴性。

SLE 3项、风湿病组合Ⅰ+Ⅱ、ANCA组合、抗心磷脂抗体均未见异常。

贫血组合Ⅲ:EPO 130.00IU/L,叶酸、维生素B ₁₂正常。

骨髓涂片:骨髓增生明显活跃,粒系占30%,比例减低;红系占58%,比例增高(图10-2);血小板少,巨核细胞32个,其中幼稚巨核细胞7个,颗粒巨核细胞25个;外周血涂片可见大小不等的红细胞,可见有核红细胞。

骨髓 FISH 检查:5q-、7q-、+8、20q-均阴性。

全身PET-CT检查:①中轴骨及四肢长骨近端代谢轻度活跃,脾大,代谢未见增高,上述改变考虑反应性改变可能性大,以上考虑血液系统性疾病;②鼻咽左侧壁稍肿胀,代谢轻度活跃,考虑炎症;③双侧颈部Ⅱ区、肠系膜区及腹膜后数个小或稍大淋巴结,部分代谢轻度活跃,考虑反应性改变;④拟结节性甲状腺肿;左肺下叶前内基底段、右肺上叶后段及右肺下叶外基底段纤维增殖灶;⑤心腔密度减低,代谢未见增高,考虑贫血;⑥余所见部位PET-CT显像未见异常高代谢病灶。

贫血查因:溶血性贫血?

该患者为青年男性,发现贫血半年,发热、乏力20天;查体中度贫血貌;LDH及间接胆红素升高;血常规示三系减少,贫血为大细胞性,网织红细胞增高,外周血可见有核红细胞;骨髓红系比例增高,血小板减少伴巨核系成熟障碍。

本病例可从大细胞性贫血、LDH升高、网织红细胞升高等方面进行鉴别诊断,参见本书相关章节。患者有贫血,且骨髓红系增生活跃,可明确为增生性贫血,本章节从增生性贫血为切入点进行鉴别诊断:①溶血性贫血,患者存在溶血的直接证据(LDH升高、间接胆红素升高),存在红系代偿增生的证据(骨髓红系比例增高,网织红细胞增高,外周血可见有核红细胞,MCV增高),Coombs试验阳性,目前考虑免疫性溶血性贫血,且血小板减少、骨髓巨核系有成熟障碍,考虑Evans综合征诊断明确,目前暂无淋巴瘤及结缔组织病的证据;②失血性贫血,患者有贫血,有红细胞代偿增生证据(骨髓红系增生明显活跃、大细胞性贫血、网织红细胞比例升高),但同时有红细胞破坏过多的依据(LDH、间接胆红素升高),而无呕血或血便等出血的临床症状,故失血性贫血目前无依据;③营养物质缺乏所致贫血,患者为大细胞性贫血,但无牛肉舌、骨髓象红系未见巨幼变、叶酸及维生素B ₁₂水平不低,故可排除巨幼细胞贫血。

综合上述分析,目前诊断Evans综合征明确,下一步还需观察及追踪有无引起Evans综合征的病因。

Evans综合征

12月16日起开始予泼尼松30mg bid治疗,并予恩替卡韦抗病毒治疗,患者血红蛋白及血小板逐步回升后出院。

1.张之南,郝玉书,赵永强,等.血液病学.第2版.北京:人民卫生出版社,2011.

2.王鸿利.实验诊断学.第2版.北京:人民卫生出版社,2010.

3.Kaushansky K,Lichtman MA,Beutler E,et al.Williams Hematology.8th ed.New York:McGraw-Hill Medical,2010.