超前镇痛这一概念自从出现于麻醉及疼痛治疗诸文献中，即随着临床、基础医学研究的争论和进展而不断地改变着其内涵，这种改变直接使我们进一步了解术后急性疼痛发生的机制，并使疼痛治疗观点、方法发生重要的变化。

超前镇痛的概念有广义和狭义之分，广义的超前镇痛是指在痛觉敏感化之前给予镇痛，有效减少外周损伤冲动对中枢的刺激，从而达到镇痛的目的；狭义的超前镇痛是指在切皮之前，即手术之前给予镇痛药物。实际上，目前多数学者均认为，即使在手术过程中或手术后，只要是在痛觉敏感化之前能有效的阻断或减轻外周损伤对中枢的刺激，都应称为“超前镇痛”，即狭义的超前镇痛是广义超前镇痛概念中的一部分。

外科手术后所致的疼痛属于病理性疼痛，包括炎性疼痛和神经性疼痛，以炎性疼痛为主。这两种疼痛，均可通过中枢敏感化和外周敏感化使机体疼痛阈值降低。干预中枢和外周敏感化是有效镇痛的关键，也是超前镇痛临床应用的理论基础。

中枢敏感化包括以下作用环节：①外周神经冲动传入脊髓使NMDA受体活化，Ca ²⁺内流，脊髓背角神经元兴奋性增高；②背角传入通路抑制性中间神经元的抑制作用减低；③背角的调控中枢下行性抑制作用的减弱和下行性兴奋作用的增强；④炎症和免疫系统参与，胶质细胞激活，MAPK和P ₂X ₄受体过度表达。

超前镇痛现在基本被定义为一种阻止外周损伤冲动向中枢的传递及传导建立的一种镇痛治疗方法，包括在术前、术中和术后通过减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏感化，从而减少术后疼痛和镇痛药的用量。超前镇痛必需保证所用的神经阻滞可使外周炎症组织的损害性刺激降低到足以产生中枢敏感化的程度以下，并且对于炎性因子的抑制要覆盖至术后的炎性反应阶段，如果在术后的炎性反应阶段停止治疗，则中枢敏感化不会被有效抑制，达不到镇痛或者超前镇痛的效果。

外周敏感化往往通过以下环节起作用：①组织损伤引起的炎性介质作用于痛觉感受器，这些炎症介质包括缓激肽、组胺、前列腺素、白三烯等；②神经损伤后的异位放电；③受损初级神经末梢出芽，神经损伤后交感神经兴奋，易化传入神经元，引起或加重疼痛；④第二信使和K ⁺，Na ⁺，Cl ^-，Ca ²⁺等相关离子通道改变。

外周敏感化降低传入神经末梢的痛阈，直接导致了术中常见的疼痛高敏状态，即对疼痛敏感的增加和痛阈的下降。对背根神经节的深入研究发现疼痛状态的产生、传导同背根神经节有着密切的关系。背根神经节中的神经递质起到放大、传导疼痛的作用。通过对背根神经节上的受体、离子通道和神经递质等进行干涉，有可能在疼痛产生的初级阶段打断或者抑制疼痛传导链，通过降低外周神经敏感化来降低中枢神经敏感化的程度，起到有效的超前镇痛作用。

超前镇痛应用于临床，需要达到以下目的：①减轻外科手术引起的炎性反应；②削减中枢神经系统对疼痛的记忆；③良好的控制术后疼痛，避免向慢性疼痛发展。

超前镇痛的实质是防止中枢敏化和外周敏化的发生。超前镇痛的临床研究多集中在术后镇痛的治疗中，若要达到“完全镇痛”的效果，成功的超前镇痛是非常重要的一部分，因为术中十分微弱的伤害性冲动就会引发中枢敏化的发生。成功的超前镇痛必须具备的三个关键原则是：①超前镇痛的深度必须足够阻断所有的伤害性传导；②镇痛范围必须包含整个手术区域；③超前镇痛的时间必须覆盖可能引起中枢敏化的整个阶段，包括术中和术后阶段。手术仅是激发中枢敏化的第一阶段，手术后切口疼痛及损伤组织化学物质和酶的释放则是第二阶段。后者能重新激发中枢敏化，抵消超前镇痛的效果。如开胸手术后反复的呼吸运动、咳嗽、喷嚏都会刺激皮肤、肌肉、胸膜等组织，激发术后中枢敏化。因此，有效的术后镇痛是超前镇痛的重要组成部分。

目前对超前镇痛的研究已经积累了一些临床资料，其镇痛效果在一些研究中得到肯定，但目前仍存在一些争议。常用的超前镇痛药物包括局部麻醉药、阿片类药物、非甾体抗炎药（NSAIDs）、NMDA受体拮抗剂和α ₂受体激动剂等。

局部麻醉药是超前镇痛中使用最为广泛的药物，常用的药物包括短效的利多卡因，长效的布比卡因、左布比卡因、罗哌卡因等。通常以局部浸润、周围神经阻滞、中枢神经阻滞等方式，进行超前镇痛，选择的给药时间在术前或术中给予。目前对于局麻药物超前镇痛的研究资料最为充分，其镇痛效果比较确切。研究证明，局麻、硬膜外麻醉与蛛网膜下隙麻醉在超前镇痛中均有效。在超前镇痛中，采用外周末梢、神经干及椎管内阻滞等方法有助于超前镇痛达最佳效果。

阿片类受体是镇痛的重要靶点，阿片类药物可通过减少神经递质释放、阻滞突触后受体或激活抑制途径来实现对传入冲动的调节。其给药方法包括口服、静脉、肌肉、硬膜外等。阿片类药物作用于多个位点产生镇痛效果，背根神经节上存在阿片受体（δ、μ、κ受体），并在炎性疼痛的产生过程中受体表达增多，轴突运输阿片受体速度加快。研究表明外周应用阿片受体激动剂可以明显减轻炎性疼痛，阿片受体的δ、μ、κ三个亚型在不同炎性疼痛中所起的作用不同。最新的研究表明：背根神经节上δ阿片受体（DOR）活化可以导致兴奋性神经肽类释放增多，如果超前阻断背根神经节上的DOR，或者使其受体下调，有望达到有效的治疗炎性痛作用，也是超前镇痛的新方向之一。外周应用阿片类药物减少呼吸抑制、成瘾、耐受等中枢副作用，开辟了新的阿片类药物应用途径，但仍有很多问题需进一步研究。

组织损伤后，神经末梢阿片类受体数量增多。应用阿片类药物能在突触前膜阻滞C纤维释放神经递质，消除向心冲动刺激所致的脊髓中枢痛觉敏感性提高。如应用吗啡超前镇痛时，可防止电刺激腓肠肌-比目鱼肌神经所引起脊髓中枢兴奋性的发生；而在电刺激建立后，同样方法应用吗啡，所需药量为超前镇痛药量的10倍。与切皮后给予芬太尼镇痛相比，硬膜外腔应用芬太尼超前镇痛所需吗啡镇痛药量减少，术后疼痛减轻。

目前，阿片类药及阿片类受体激动-拮抗剂作为超前镇痛效果得到肯定，但不同药物效果也有差异，其中以阿芬太尼效果为差。

很多研究表明：NSAIDs通过降低外周环氧化酶（COX）和前列腺素合成酶活性，而减少痛觉神经对内源性炎性因子的反应，抑制外周敏感化，从而达到超前镇痛的目的。此外，NSAIDs同时还有维持细胞膜稳定性的特点。NSAIDs药物应用于超前镇痛的特点是应用方便，常采取术前口服的方式，副作用较少，且在COX-2选择性抑制剂问世后，其安全性进一步提高。但其镇痛效果有限，因此多用于创伤较小手术的超前镇痛。

一些动物实验也显示口服NSAIDs药物能减轻手术的痛觉超敏，减少致痛物质的释放。在临床研究中，发现术前给予帕瑞昔布能减少炎性因子的释放。但有一些研究不支持NSAIDs的超前镇痛作用，在一项荟萃分析中对NSAIDs药物应用于超前镇痛进行了评价，显示其并无显著的镇痛作用。因此，对NSAIDs应用于超前镇痛的效果，还需要进一步的研究和评价。

人类脊髓组织中存在有大量的NMDA受体，C纤维传递的向心刺激，可以激活NMDA受体，使疼痛反应扩大，导致中枢敏感化状态，使脊髓痛觉敏感性提高，而在出现伤害性刺激之前用NMDA受体拮抗剂，能防止伤害后脊髓中枢感觉叠加。NMDA受体拮抗剂以氯胺酮和右美沙芬为代表。氯胺酮是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，其作用不被纳洛酮所逆转，提示其作用不涉及阿片受体。临床上，氯胺酮是一种常用的静脉全麻药，作为超前镇痛药物，有防止中枢痛觉敏化及伤口痛觉过敏的作用。同时，也有一些研究显示NMDA受体拮抗剂并不具备明显的超前镇痛作用，这可能和患者所接受的手术方式、给药剂量以及联用药物的比例有关。

脊髓或者高级中枢存在α ₂肾上腺素受体，其受体激动剂具有较好的镇痛作用，实验用拟交感性化合物注入脑室能增强镇痛效果，并伴有中枢神经元超极化作用。进一步动物研究表明，对脊髓背角应用肾上腺素能抑制伤害性刺激的感受，是属增强脊髓阿片受体镇痛效应激动药。α ₂受体存在于背角初级传入神经元，被激活时抑制原位P物质和其他伤害感受性肽类释放。该类药物主要以右美托咪定和可乐定为代表。其作用机制可能和降低脊髓中谷氨酸、门冬氨酸和瓜氨酸的浓度，抑制由兴奋性氨基酸介导的疼痛反应有关。可乐定还可通过影响神经生长因子的产生与中枢摄取，降低对外周刺激的疼痛反应，临床应用能有效地减少大手术后患者自控镇痛（PCA）吗啡的需求量，提示其有可能成为超前镇痛的药物。对于该类药物应用于超前镇痛，其临床研究资料较其他几类药物少。对于该类药物应用于超前镇痛的有效性还需要进一步研究。

采用全凭吸入全麻，辅用肌松药虽能满足肌松及制动要求，但脊髓中枢仍受手术伤害刺激传入冲动的作用，实验及临床研究均显示许多吸入麻醉药不能减轻组织伤害后脊髓中枢的敏化过程。脊髓敏感性取决于谷氨酸的释放和NMDA受体活化的程度，而这些不受吸入麻醉影响。单纯吸入全麻时，即使达较深麻醉，仍难以达到超前镇痛的目的。因此，临床上常采用吸入全麻复合局麻、神经阻滞、椎管内麻醉以及阿片类和（或）非甾体抗炎药等达到超前镇痛的效应。

目前认为已经成为或有可能成超前镇痛药物的有：①用于外周创伤局部的药物如局麻药、NSAIDs、神经递质拮抗药物（组胺对抗剂、五羟色胺对抗剂、P物质对抗剂）、环氧化酶抑制剂等；②椎管内应用药物如局麻药、阿片类药、NMDA受体拮抗药、P物质对抗药、γ-氨基丁酸（GABA）等；③作用于中枢的全身应用药物如阿片类药物、去甲肾上腺素、内啡肽等。临床应用研究表明，采用局部阻滞，配合应用NSAIDs、阿片类药及NMDA受体拮抗剂等平衡镇痛方法可能会使超前镇痛达最佳效果。

若手术部位仅有脊髓阶段性神经支配（如四肢），可采用硬膜外阻滞进行超前镇痛，可于硬膜外间隙注入吗啡，初始计量2～3mg，复合低浓度局麻药时维持剂量0.1～0.2mg/h，安全可控。

若手术部位有迷走神经、内脏神经和节段性神经等多种神经支配，超前镇痛可全身应用大剂量阿片类药物，阻断多种神经支配。但因阿片类药物术后并发症，如镇静、便秘、尿潴留和呼吸抑制等，限制了其临床应用。

氯胺酮是NMDA受体拮抗剂，可直接作用于高级中枢神经系统阻断中枢敏化，有效治疗中枢痛，另外还可以阻断内脏神经和迷走神经的传导。在多种神经支配的手术区域可采用静脉低剂量氯胺酮和硬膜外阻滞联合的镇痛方法，如静脉注射氯胺酮，初始剂量1mg/kg，维持剂量0.5mg/（kg·h），联合硬膜外间隙注射吗啡，既可取得良好的超前镇痛效果，又避免了不良反应的发生。

超前镇痛对减少慢性疼痛的发生也有重要作用。Bach等研究发现，下肢截肢手术的患者预先硬膜外阻滞与单纯术中硬膜外阻滞相比，前者术后6、12个月幻肢痛的发生率降低，说明超前镇痛可降低慢性疼痛状态的发生率。

尽管目前对超前镇痛已经有了较多的认识，但对于超前镇痛的应用方式、时机以及药物选择均没有权威的、统一的标准，对其临床疗效的评价仍然有一定争议。Moiniche等对1983～2000年80个临床研究共1964例接受超前镇痛的患者进行荟萃分析显示，对于常用的几类超前镇痛药物，均没有观察到具有显著统计学差异的镇痛效果。McCartney等对40个NMDA受体拮抗剂用于超前镇痛的临床研究进行了Meta分析，发现其中4个临床研究没有显示其在控制术后疼痛方面的优势，但在其他24个氯胺酮和12个右美沙芬的研究中，分别有58%和67%的研究显示出了良好的术后镇痛效果，最后的分析结论表明NMDA受体拮抗剂具有良好的超前镇痛的作用，能减轻术后的疼痛程度，减少镇痛药物的用量。另一项Meta分析的结果表明术前硬膜外给药、局部浸润麻醉、静脉应用NSAIDs药物具有超前镇痛效应。Bong等的荟萃分析也显示硬膜外给药具有超前镇痛效应。可见，尽管是证据强度较好的Meta分析，其结论也有所不同，此种差异除了研究者所选取的临床研究不一致外，还与各个临床研究所纳入的手术方式不同、药物剂量不同、给药时间点不同、是否联合用药等有关。

超前镇痛阻断手术刺激引起的中枢敏感化，是建立在充足的实验依据基础上的假说，但目前临床应用实践仍然存在争议，对超前镇痛的研究仍需进一步深入研究：①继续深入研究疼痛机制，通过基础研究的突破为临床提供理论支持；②充分重视麻醉过程的重要性，对麻醉的深度、麻醉范围的广度以及麻醉持续时间均要做到充分；③改变观念，将传统的以阻断手术切皮疼痛为主的观念转变为全程镇痛，用充分有效的镇痛阻断伤害刺激；④应用多模式镇痛：利用不同药物各自的优势达到多种方式阻断有害刺激，减轻中枢敏感化。

相信随着对背根神经节结构和功能的深入了解，以及疼痛本质的进一步阐明和分子生物学技术的进展，超前镇痛这一具有广泛应用前景的镇痛方式必将成为一项完善、可行的临床治疗手段，有效地减轻术后的急、慢性疼痛，为临床有效镇痛带来新突破。