众所周知，在复杂的生命过程中，各种来源的刺激包括寒冷、疼痛、感染、创伤以及低血压等超过一定阈值时，都将激活机体产生应激反应，表现为神经-内分泌-免疫网络的激活，激素、神经递质等活性物质的释放和多系统器官功能的改变，这是机体抵御疾病、维持内环境稳态以及正常生物活动的基本保证。任何原因导致的重要靶腺器官急性功能不全、激素水平紊乱都会累及维系生命的重要系统的脏器功能，机体可以在短时间内发生“危象”甚至迅速死亡。

已有大量基础和临床研究证实，神经-内分泌-免疫网络是一个具有多重多向复杂反馈调节机制的闭合环路，在应激宿主基础防御系统中充当不可替代的重要角色。当机体内部或外部的刺激信号经由中枢神经系统介导转化为相关脑区的电/化学活动时，宣布了应激反应的正式开始。以感染性休克为例，当刺激信号传递到下丘脑后，神经末梢去极化并释放激素经下丘脑-垂体门脉系统抵达垂体，调节垂体前叶激素释放，兴奋靶器官分泌靶腺激素，从而作用于各个器官系统对其生理功能作出迅速调整。与此同时，来自单核细胞和不同组织的多种炎性介质(如:IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α)在刺激信号的作用下一方面激活HPA轴、促进ACTH和皮质激素的释放，另一方面又表现出对HPA轴功能的抑制效应。例如，IL-6的缓慢增加可以减缓ACTH的释放;TNF-α不仅能抑制垂体对CRH的反应，还可以降低ACTH、肾上腺血管紧张素Ⅱ对皮质激素合成释放的促进作用。有研究显示，炎性介质还能影响激素受体的表达和功能，诱导转录活化蛋白(transcription activated protein，TAP)-1 和 NF-κB 的过度表达，通过竞争性抑制及其他机制抑制激素的细胞功能，导致浓度依赖的皮质激素受体抵抗(corticosteroid receptor resistance，CRR)现象出现。例如，IL-1、IL-2、IL-6、TNF 可以降低激素受体的敏感性;IL-2、IL-4可以明显降低激素受体的亲和性等等。分子生物学研究还发现:作为重要的应激激素，ACTH广泛存在于人和动物垂体以外的许多组织中，通过直接和间接双重途径发挥免疫调节作用。也就是说，它不仅能够通过HPA轴来调节皮质激素的分泌释放，还能够通过在免疫细胞自身合成具有免疫活性的ACTH(immunoreactive ACTH，irACTH)并表达其特异性受体，来直接影响机体免疫系统的功能。这些研究资料都揭示了这样一个事实，在神经-内分泌-免疫这个闭合环路中，控制部分和受控部分之间存在良好的反馈调节机制，通过激素、细胞因子、内分泌多肽间的相互作用，不同程度不同时相对宿主应激反应进行整体调节，既要阻断炎症的瀑布样连锁反应、有效保护自身组织在扩大的应激反应中免受细胞因子和炎性介质“双刃剑”的损伤，又不能过度抑制宿主防御系统，协助实现炎症和感染的最终控制和消除。

过去的20年间，重症患者内分泌系统的功能状态、变化规律和对预后的影响引起了越来越多重症医学研究者的兴趣和关注。但是，虽然很多人已经认识到内分泌系统功能不全可以导致机体病情危重、发生“危象”，却没有意识到重症疾病本身就可以通过强烈的应激反应损伤内分泌系统功能、进一步加重物质和能量代谢障碍，周而复始，形成恶性循环。幸运的是，随着重症医学研究的不断深入，我们逐渐对重症疾病导致的内分泌系统功能不全和内分泌系统功能不全引起的重症疾病形成了初步的认识和了解。其中，严重感染和感染性休克患者肾上腺皮质功能的监测和评价、“相对肾上腺皮质功能不全(relative adrenal insufficiency，RAI)”概念的提出以及强化胰岛素治疗的探讨等作为该领域理论基础和循证医学研究的典范，具有里程碑的意义。

糖皮质激素是维系生命的重要活性介质，是机体应激反应的基本组成部分，在严重感染和感染性休克患者中是否应用糖皮质激素是近半个世纪以来人们一直争论的话题。虽然包括血流动力学监测、广谱抗生素应用等在内的生命支持能力不断提高，但到目前为止，严重感染和感染性休克的死亡率仍然接近50%。我们知道，在严重感染和感染性休克时，糖皮质激素释放增加，不仅能够促进循环功能的恢复和稳定，还能够有效提高血糖水平、增加机体代谢底物、满足能量供给。更重要的是，糖皮质激素强大的抗炎和免疫抑制作用通过限制早期炎症细胞的普遍激活使机体对应激的耐受性大大增强，为炎症和感染的最终控制提供了宝贵的机会。但是，有研究证实，相对肾上腺皮质功能不全(relative adrenal insufficiency，RAI)在重症患者中的发生率为30%，在严重感染和感染性休克患者中的发生率高达50%～60%，不经治疗的RAI患者死亡率明显升高。为此，很多研究者对于下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)和皮质激素在严重感染和感染性休克发展过程中所发挥的生理作用、RAI的产生机制和评价策略不断进行各种探索，希望通过临床监测和激素替代予以及时发现和合理治疗，这对于进一步深入理解重症疾病中的内分泌系统功能不全和内分泌系统功能不全引起的重症疾病具有重要意义。

机体在遭受感染、创伤等应激原作用情况下出现的糖代谢改变，即糖的生成率超过了糖的清除率是出现应激性高血糖的主要原因。对于ICU患者而言，应激性高血糖是非常普遍的，胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺和糖皮质激素等抗调节激素以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等细胞因子的大量分泌是产生应激性高血糖的主要原因。长期以来，在ICU患者的加强治疗中，同呼吸、循环和肾脏支持治疗相比，血糖的管理显然受到了明显的忽视，这不仅是因为对高血糖的危害性认识不充分，还因为对加强血糖管理策略的成本-效益分析缺乏明确结果。近年来，越来越多的动物实验和临床研究结果显示，虽然应激性高血糖和糖尿病引发高血糖的机制并不完全相同，但两者的危害性是明确相关的，无论是糖尿病还是应激性高血糖患者，机体的免疫功能均有所降低，感染性并发症的风险显著增加。同时，Van den Berghe等人证实，与常规胰岛素治疗组相比，胰岛素强化治疗组(血糖水平≤6.1mmol/L)的病死率(4.6%vs 8.0%)显著降低( P＜0.04)，特别是ICU中住院天数＞5天的患者(10.6%vs 20.2%; P=0.005)及合并严重感染导致多器官功能衰竭患者的病死率下降尤为显著。虽然强化胰岛素治疗的临床监测标准、操作规范以及由此带来的低血糖等并发症还有待于大规模临床研究加以证实，但我们看到，强化胰岛素治疗作为改善机体内分泌系统功能紊乱的一项重要方法，通过降低感染的发生率和改善机体的能量代谢来改善重症患者的预后，引起了众多临床医师的高度重视，成为目前重症病学内分泌研究领域的典范。

应激反应是机体普遍存在的生理现象，严重感染和感染性休克是其发展过程中程度较为严重的代表，神经-内分泌-免疫网络功能的协调运转和多种介质的正常代谢利用是机体产生应激反应抵御外界刺激的基本条件，其重要性不容忽视。无论是应激性高血糖的代谢和调控，还是生长激素、甲状腺素以及垂体加压素作用机制的重新认识，或者是HPA轴功能的监测和RAI诊断方法的评价，越来越多重症医学的研究者试图通过总结和定义重症患者正常的内分泌系统功能特点，来客观描述相对功能不全的临床表现，从而使外源性激素的替代治疗更加标准、规范，有助于将其纳入成为临床诊疗常规的一部分。深入理解神经-内分泌-免疫网络系统在机体严重应激反应发生、发展不同阶段的作用方式和反馈原理并应用于临床，必将推动重症医学各个研究领域进一步迅猛发展。

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复杂的生命过程中，各种来源的刺激包括寒冷、疼痛、感染、创伤以及低血压等超过一定阈值时，都将激活机体产生应激反应，出现下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamicpituitary-adrenal，HPA)的激活、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)的释放和血皮质醇水平的增高，这是机体适应和抵御疾病、维持内环境稳态和各系统器官功能正常的重要保证，即使是轻度的肾上腺皮质功能不全(AI)也将导致应激宿主的迅速死亡。

然而，有文献报道，相对肾上腺皮质功能不全(relative adrenal insufficiency，RAI)在重症患者中的发生率为30%，在严重感染和感染性休克患者中甚至高达50%～60%，不经治疗的RAI患者病死率明显升高。因此，很多研究者在不断探索和评价严重感染和感染性休克中糖皮质激素所发挥的重要生理作用以及RAI的产生机制，希望通过激素替代给予及时治疗，这对改善严重感染和感染性休克等危重患者预后有重要意义。

糖皮质激素是维系生命的重要活性介质和机体应激反应的基本组成部分。其生理作用主要体现在以下几个方面:

生理情况下，糖皮质激素具有维持循环功能稳定的作用。严重感染和感染性休克时，糖皮质激素释放增加，一方面诱导心肌细胞Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性、提高心脏输出量;另一方面增强血管平滑肌细胞肾上腺素能受体基因的转录和表达、提高受体敏感性、改善外周血管对儿茶酚胺的反应性。同时，糖皮质激素还可以抑制诱导型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)活性、减少一氧化氮(nitric oxide，NO)过量生成，促进循环功能的恢复和稳定。

糖皮质激素是体内重要的“升糖”调节激素之一，在严重感染和感染性休克机体代谢底物严重匮乏时，糖皮质激素通过增加糖异生底物、提高关键酶活性等途径加快肝脏糖异生进程，同时抑制胰岛素与受体结合、减少外周组织对糖的再摄取，血糖水平的有效提高增加了糖向组织细胞内的转运，提高能量供给，满足代谢需要。

作为糖皮质激素的根本特性，抗炎和免疫抑制作用限制了早期炎症细胞的普遍激活，阻断了炎症的瀑布样连锁反应，有效减少了自身组织在机体扩大的应激反应中所受炎性介质“双刃剑”的损伤，使机体对应激的耐受性大大增强，为炎症和感染的最终控制提供了宝贵的机会。

首先，糖皮质激素可以降低补体活性、抑制多种细胞因子［如:白介素(interleukin，IL)-1β，2，3，6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、干扰素(interferon，IFN)-γ］和缓激肽、血清素、组织胺等炎性介质的翻译合成，影响包括淋巴细胞、单核和巨噬细胞、中性粒细胞在内的绝大多数参与免疫反应和炎症过程的细胞活性;其次，糖皮质激素可以减少由内皮磷脂系统激活产生的花生四烯酸和血小板活化因子，降低内毒素诱导的粒细胞趋化和黏附效应，以及在一定程度上增强部分抗炎因子(如:IL-1受体拮抗物、TNF受体融合蛋白、IL-10)的产生和活性。糖皮质激素这种广泛的抗炎和免疫抑制作用是通过激素-受体复合物对靶基因转录的调控来完成的。

分子生物学证实，基因的表达有赖于两个组成部分:结构基因(即转录模板)和调控基因转录的DNA序列。激素-受体复合物既可以作为转录因子通过结合特定DNA序列对基因的转录部位、转录速率以及在组织细胞中的特异性表达起决定性作用，还可以作为调节因子影响cAMP应答元件结合蛋白(cAMP responsive element binding protein，CREB)、癌基因产物fos、jun及其他转录因子的活性。其中，核因子(nuclear factor，NF)-κB是这一作用机制中的重要环节。有研究显示，NF-κB能与多种细胞因子、黏附分子基因启动子部位的κB位点结合，促进启动复合体组装，增强基因转录。未活化的NF-κB与抑制因子(inhibitory，I)-κB 以二聚体形式存在，在 IL-1、TNF-α、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等刺激信号诱导下，I-κB 发生磷酸化、降解、与NF-κB二聚体解离，使NF-κB活化并转入核内与相应位点结合，转录信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)，促进炎症因子的翻译合成。糖皮质激素通过促进I-κB表达使NF-κB无活性的复合体增加，并能够阻止NF-κB的核内转移以及与特定DNA序列的结合，从而抑制炎症因子的表达和释放。

机体在严重应激反应过程中必须保证维系生命的重要器官功能，神经-内分泌-免疫网络通过激素、细胞因子、内分泌多肽等生物介质间的相互作用，对应激宿主内环境和不同系统器官功能进行整体调节，试图在增强机体免疫功能、有效抵御疾病的基础上控制炎症反应程度，把自身组织的损伤和消耗减到最低。糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用正是上述调节机制的代表之一。

HPA轴是人体内分泌系统的中心轴体之一，合成释放激素、因子、神经递质、神经调质等数十种活性物质，是人体功能正常进行的基本保障。我们知道，健康人群血皮质激素水平约为5～24μg/dl，但在严重感染和感染性休克等较强应激因素作用下，机体反应强烈，HPA轴功能状态发生显著改变，皮质激素的代谢和利用受到严重影响，血浆水平波动在5.6～400μg/dl，范围明显增大。这种炎性介质和血皮质激素水平“平行变化”、靶器官不能对现有皮质激素充分利用的现象被称为“充足的饥饿状态(starvation in plenty)”，即RAI。RAI是机体在严重感染和感染性休克时代偿不足的被动表现，与AI的产生机制、诊断方法和治疗意义大相径庭，其概念的提出，在激素研究领域具有划时代的意义。

神经-内分泌-免疫系统网络形成的闭合环路中，存在复杂的反馈调节机制。在刺激信号作用下，机体产生多种炎性介质(如:IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α)一方面激活HPA轴，促进ACTH和皮质醇释放，另一方面表现出对HPA轴的抑制效应。例如，IL-6的缓慢增加可以减缓ACTH的释放;TNF-α不仅能抑制垂体对促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的反应，还能降低ACTH、肾上腺血管紧张素Ⅱ对糖皮质激素合成的促进作用。同时，还有研究证实，炎性介质可以影响激素受体的表达和功能，通过诱导转录活化蛋白(transcription activated protein，TAP)-1和NF-κB的过度表达，导致皮质激素受体抵抗(corticosteroid receptor resistance，CRR)现象的出现。有研究显示，IL-1、IL-2、IL-6、TNF可以降低激素受体的敏感性;IL-2、IL-4使激素受体的亲和性大大下降。

严重感染和感染性休克时，炎性介质与HPA轴、激素受体之间复杂的相互作用使临床上难以判断满足机体应激反应的“正常”激素水平，寻找准确、可行的评价方法已成为RAI诊断迫切需要解决的关键问题。

由于不能有效评价皮质激素的细胞功能，ACTH刺激试验是目前临床应用最为广泛的测定肾上腺皮质功能的激发试验。传统方法是记录基础血皮质醇浓度后静脉推注ACTH 250μg，观察给药前和给药后30及60分钟的血皮质醇水平。如果刺激后峰值浓度＜18μg/dl或较基线增加幅度＜9μg/dl则可诊断AI存在。但我们认为，将上述试验标准直接应用于重症患者可能存在以下问题:①传统试验中，ACTH的刺激剂量大于正常人体最大应激水平100倍以上，可能会导致受试人群的漏诊率明显增加。因此，有人建议将ACTH刺激剂量减为1～2μg，称之为低剂量(low dose，LD)-ACTH刺激试验，并有临床试验证实，LD-ACTH刺激试验与前者相比，具有更好的敏感性;②严重感染和感染性休克时，宿主应激反应强烈，将18μg/dl作为临界值不能体现机体病理状态下的供需平衡。也有文献提出，将25μg/dl定为严重感染和感染性休克等重症患者血皮质醇浓度的最低阈值可能对临床工作有更大的指导意义;③ACTH刺激后血糖皮质激素水平的增量(Δmax)仅代表肾上腺皮质对ACTH的反应能力及储备功能，严重感染和感染性休克时，肝脏代谢能力下降、血浆结合蛋白减少以及CRR导致的糖皮质激素代谢和利用障碍使Δmax与机体激素水平相关性消失，不足以诊断RAI的存在。最后，ACTH刺激试验只能反映肾上腺皮质的功能状态，对于HPA轴功能受损的严重感染和感染性休克患者而言，我们更关注HPA轴的整体功能水平，这是试验本身所欠缺的。

严重感染和感染性休克是宿主应激反应的一个发展阶段，RAI是对这个特殊阶段中机体病理生理反应和神经-内分泌-免疫系统功能状态更为准确的描述和判断，寻求临床可行的诊断方法，以“早期目标性治疗(early goal directed treatment，EGDT)”为指导思想，及时给予激素替代治疗，对改善患者预后意义重大。

在严重感染和感染性休克中是否应用糖皮质激素是近半个世纪以来人们一直争论的话题。早在20世纪50年代，就有应用糖皮质激素可以改善全身严重感染患者预后的报道。基于动物实验和Schumer等的早期临床研究结果，在20世纪70年代末和20世纪80年代初，人们就开始“早期”(诊断后24小时内)、“短程”(＜24小时)、“大剂量”(甲泼尼龙30mg/kg，每4～6小时1次)应用糖皮质激素治疗感染性休克。但是，在随后的多中心前瞻、随机、对照临床试验中没有看到这一治疗原则对严重感染和感染性休克患者的预后有任何改善。1998年和1999年，Bollaert和Briegel等分别在各自进行的临床试验中证实，应用生理剂量糖皮质激素可以改善血管活性药物依赖的感染性休克患者的血流动力学状态。这两项试验结果重新鼓起了人们研究激素的勇气和热情。

2000年，Annane等应用传统的ACTH刺激试验指标评价感染性休克患者的肾上腺皮质功能，提出了RAI概念及其诊断标准，为补充外源性糖皮质激素纠正RAI，从而改善感染性休克患者预后提供了又一理论依据。2002年，一项入选299例患者的大型多中心临床试验结果显示，小剂量(氢化可的松50mg，每6小时1次+氟氢化可的松50μg，每日1次)、长疗程(7天)补充皮质激素可以降低严重感染和感染性休克RAI患者的28天病死率和对血管活性药物的依赖性，验证了上述观点的正确性

以循证医学为基础的严重感染和感染性休克治疗指南于2003年进行了重新修订，其中关于应用糖皮质激素的建议如下:适用于确诊感染性休克，经充分液体扩容后仍依赖血管活性药物维持循环的患者，进行ACTH刺激试验之前可应用地塞米松，并根据试验结果继续激素替代治疗(氢化可的松200～300mg/d加用或不加用氟氢化可的松50μg/d)，连用7天或停止应用激素。如未能进行ACTH刺激试验，建议根据患者的临床情况给予上述激素替代治疗，待病情好转后酌情减量。不建议用于感染性休克以外患者，对于AI或既往长期服用激素治疗的患者，可根据用药史进行治疗。

如前文所述，在严重感染和感染性休克的重症患者中针对ARI补充生理剂量皮质激素进行替代治疗有充足的理论依据和良好的治疗效果，但在临床应用中还存在一些问题有待解决:

通过传统ACTH刺激试验定义RAI诊断标准的尝试在激素研究中具有重要指导意义。但由于受试群体的特殊性，简单套用试验可能存在的问题尚需进一步临床试验寻找“补丁”进行完善，确定受益亚组人群是进行糖皮质激素替代治疗的根本前提。

“小剂量”“长疗程”是皮质激素替代治疗原则的定性描述，进行大规模的临床试验确定激素治疗的“最适种类”“最适剂量”和“最适疗程”，实现治疗方案的量化和具体化是进行糖皮质激素替代治疗的重要基础。

到目前为止，临床试验只能从回顾的角度评价激素替代治疗的效果。严重感染和感染性休克患者的病情危重，需要相关性好、临床查询便利的参数指标在治疗过程中给予滴定式指导。广泛结合血流动力学、氧代谢等研究领域的相关理论，是寻求评价指标的最佳途径。

应激反应是机体普遍存在的生理现象，严重感染和感染性休克是其发展过程中程度较为严重的代表，正常HPA轴功能和皮质激素的代谢利用作为机体产生应激反应、抵御外界刺激的基本元素之一，其重要性不容忽视。深入理解神经-内分泌-免疫系统在上述过程中的作用机制和代偿策略并应用于临床，必将推动重症医学各个研究领域进一步迅猛发展。

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我们知道，很多重症患者的甲状腺功能化验结果不正常。对于一个没有临床症状体征和相关病史的患者而言，正确理解异常的甲状腺功能化验结果并给予恰当的临床诊疗建议是非常困难的。这首先要求我们对正常状态下甲状腺激素的代谢合成、生理作用、作用的分子机制，靶腺器官激素分泌功能的测定方法、参考范围以及影像学检查的原理和意义有清晰的认识和了解;在此基础上，我们才能够对“重症患者”这个特殊人群的甲状腺功能状态做出正确判断。研究资料证实，由于机体在严重应激反应过程中必须保证维系生命的重要器官功能，神经-内分泌-免疫网络通过激素、细胞因子、内分泌多肽等生物介质间的相互作用，对应激宿主内环境和不同系统器官功能进行整体调节，试图在增强机体免疫功能、有效抵御疾病的基础上控制炎症反应程度，把自身组织的损伤和消耗减到最低。因此，以“重症患者异常的甲状腺功能”为代表，深入理解神经-内分泌-免疫网络系统在机体严重应激反应发生、发展不同阶段的作用方式和反馈原理，正确评价和判断机体在严重应激反应过程中表现出的与正常状态下不同的内分泌轴体功能、激素水平等“异常”指标并应用于临床，是重症医学研究目前面临的巨大挑战。

正常甲状腺功能病态综合征(euthyroid sick syndrome，ESS)是指由非甲状腺的全身性疾病引起的甲状腺功能化验异常。这种异常是下丘脑-垂体-甲状腺轴、甲状腺激素结合血浆蛋白、组织对甲状腺激素的摄取和(或)代谢异常所致。ESS典型表现为甲状腺素(T ₄)和促甲状腺激素(TSH)正常、三碘甲状腺原氨酸(T ₃)降低，是机体节省能量、减少消耗、调整内环境稳态的具体表现。由于ESS多见于有急、慢性全身疾病的危重患者，发病率和死亡率都很高，快速准确的诊断更显得尤为重要。

ESS常见于急性或慢性系统性疾病，如感染、心脏和肺部疾病、创伤或外科手术甚至麻醉本身;也见于一些消耗性疾病，如未控制的糖尿病、慢性肝病、肾脏疾病、肿瘤;多种药物也可以通过影响外周组织中T ₄向T ₃的转化而产生ESS，如丙硫氧嘧啶(PTU)、大剂量糖皮质激素、某些碘化X线显影剂等。

在ESS患者中，最早发生和持续存在的激素水平异常主要表现为循环中的总T ₃(TT ₃)和游离T ₃(FT ₃)显著下降、无活性的反T ₃(rT ₃)明显增高，又被称为“低T ₃综合征”。通常情况下，患者的病情越严重，血清T ₃的水平越低，就连心肌梗死患者也会出现血清T ₃水平的下降;而病程较长的病情更为危重的患者还会出现血清总T ₄(TT ₄)的降低(也被称为低T ₄综合征)，当TT ₄水平＜51.6nmol/L(4μg/dl)时，提示患者的预后更差。游离T ₄(FT ₄)也是可以直接测量的，但多数危重患者的FT ₄水平都维持在正常水平或轻度降低，升高的很少。

TSH通常被认为是评价甲状腺激素水平的较为敏感的指标，原发甲状腺功能减退患者的TSH浓度上升非常迅速，甚至发生在血清T ₃和T ₄下降到正常参考范围之前(也被称为亚临床甲状腺功能减退)。与之相反，ESS患者的T ₃水平(和病情更为危重患者的T ₄)虽然显著下降，但大多数情况下TSH水平仍然维持正常或仅轻度降低，只是对促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH)的反应开始变得迟钝，有研究结果显示，较低的TSH水平也提示患者的预后更差。

有研究资料证实:发生ESS的重症患者的甲状腺激素水平在不同疾病和病程的不同阶段可以正常、升高或降低，表现完全不同。在病程较长的重症患者中我们还看到TSH分泌节律也逐渐消失，以夜间分泌峰值的缺失为主要表现，这与我们在中枢源性甲状腺功能减退患者中的发现相一致，提示下丘脑功能改变是ESS的表现之一。与此同时，因长期慢性重症疾病死亡患者的尸检结果还提示下丘脑室旁核TRH的mRNA表达减少，与TSH和T ₃血清水平的变化密切相关。给长期慢性重症患者持续补充TRH，尤其是联合补充促生长激素释放激素，可以部分维持T ₃、T ₄和TSH水平在正常范围。由内分泌学基础理论我们知道，位于下丘脑室旁核的TRH水平是整个下丘脑-垂体-甲状腺轴体反馈调节的始动位点，下丘脑功能的改变可以导致整个轴体反馈调节机制的紊乱和靶腺激素水平的异常，如果能够设定合理的实验室检查方法与参考范围或通过特定的影像学检查来监测和评价下丘脑功能变化在危重患者ESS发生、发展过程中所扮演的角色，可能是研究ESS发病机制的另一条捷径。

不同原发疾病对甲状腺激素的产生、转运、作用与代谢过程的影响不尽相同，从下丘脑-垂体-甲状腺轴到外周组织的各个环节都可能同时受到影响。

以Oppenheimer为代表的某些学者曾经认为，ESS患者的甲状腺激素水平异常是由于激素与血清蛋白的结合受抑制所引起的，他们假设ESS患者的血清与外周组织中存在一种抑制因子，该抑制因子与血清中非酯化脂肪酸比例有关，能够通过抑制细胞摄取甲状腺激素、阻止T ₃与核受体的结合等途径影响甲状腺激素的组织利用，最终导致这些患者的甲状腺激素水平由于轴体的反馈性调节而被动降低。但近年的更多研究资料表明，即使是存在严重全身系统性疾病的患者，也没有证据提示其体内某种已知抑制因子的水平足以影响FT ₄的血清水平，因此到目前为止，还没有研究能够证实这种假设抑制因子的存在。

根据已有的基础和临床研究结果，绝大多数研究者认为甲状腺外T ₃生成速率的减低可能是导致ESS患者T ₃下降的主要原因，限制甲状腺外T ₄向T ₃转化以及rT ₃代谢清除降低的关键是位于肝脏和肾脏的Ⅰ型5'-脱碘酶(D1)活性的递减。同时，细胞质中辅助因子(如NADPH与谷胱甘肽)的缺乏还可以进一步引起组织对T ₄摄取的减少，导致D1底物不足，协同降低了甲状腺外T ₄向T ₃的转化。D1是一种硒蛋白，Berger等人在临床观察中发现，硒在体内组织的重新分布可能是导致严重外伤患者T ₃降低的直接原因。由于硒缺乏在重症患者中十分常见，导致ESS发生的D1功能障碍是否与硒缺乏有关还在不断地研究与探索中。而Bates等人在研究中还发现，脑与垂体特有的Ⅱ型5'-脱碘酶(D2)在ESS患者中的活性明显增强，能够加速垂体内T ₄向T ₃的转化、维护T ₃对垂体分泌TSH的负反馈调节，这从另一个方面证实了甲状腺外T ₃生成速率的减低可能是导致ESS患者T ₃下降的主要原因。

当机体处于严重应激反应过程时，来自单核细胞和不同组织的多种炎性介质(例如TNF-α、IL-6)可以通过直接或间接途径影响甲状腺激素的分泌合成。Pang等人应用FRLT-S细胞系进行研究发现，TNF-α可以阻断TSH刺激的甲状腺细胞碘转运功能和激素合成作用，其作用点位于cAMP以后的环节，阻断作用与TNF-α剂量成正比。1991年，Tominaga等人在研究中发现，IL-6可以阻断TSH促甲状腺激素释放作用并抑制甲状腺内过氧化酶mRNA的合成，Nagataki和Hashimoto也分别在各自的研究中观察到IL-6抑制T ₃、T ₄、TSH分泌以及FRIL-5细胞甲状腺5'-脱碘酶活性的现象。由于原发甲状腺功能减退患者IL-6的血清水平并不升高，从而提示我们ESS患者IL-6水平的升高不是继发于T ₃水平低下，而是与低T ₃综合征的发病机制密切关联。

T ₄与T ₃分泌入血后，主要与甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin，TBG)相结合。TBG是一种糖蛋白，分子量64 000，电泳上移动在α ₁和α ₂球蛋白之间，它与T ₄亲和力强，与T ₃亲和力较弱，TBG水平的高低可以直接影响TT ₄的化验室检查结果。例如:大部分有严重全身性疾病的患者都持续存在低蛋白血症，甲状腺运载蛋白与TBG的水平也较低，相应TT ₄的测量结果就偏低;又因为TBG是丝氨酸蛋白酶抑制因子的一种，急性炎症疾病炎症部位蛋白酶裂解引起的TBG减少也可以导致TT ₄的实验室检查结果偏低。同理，某些肝脏疾病和急性间歇性卟啉症引起的TBG增高还可以导致TT ₄测量结果的偏高。

除上述机制外，近年来的一些研究证实，多种血清因子诸如胆红素、非酯化脂肪酸、苯甲酰甘氨酸、硫酸吲哚酚等均会抑制组织细胞膜对甲状腺激素的转运，包括多巴胺、糖皮质激素在内的药物治疗也可能导致甲状腺激素的分泌合成受到影响。ESS患者甲状腺激素水平异常的发生机制是多种因素共同作用的最终结果。

观察研究中我们看到，ESS患者的临床表现多种多样，甚至可以表现为典型的甲状腺功能减低，例如:ICU的某些重症患者表现为无明显诱因持续存在难以纠正的低血压、心率减慢或低体温等。对于疑诊ESS的患者，从患者本人和(或)亲人获取完整既往病史、家族史、相关手术史以及放射性碘治疗史，对于协助诊断患者是否患有原发性甲状腺疾病至关重要。与此同时，甲状腺抗体、甲状腺激素水平和甲状腺功能测定等实验室检查的尽快完善是ESS最终确诊的唯一标准。

TSH水平测定是早期发现原发性甲状腺功能减退的关键，典型原发性甲状腺功能减退患者的TSH水平通常＞10mU/L(第三代分析法，检测敏感度＜0.01mU/L)，同时伴有T ₄降低或病情危重时期的T ₃下降。由于TSH在原发性甲状腺功能衰竭的早期就已经被最大程度激活，即使病情继续恶化也不会进一步升高，所以TSH水平本身与患者甲状腺功能减退的临床和代谢危重程度并不平行。虽然ESS患者的甲状腺激素尤其是T ₃水平往往都明显低于正常参照范围，但很少见到TSH水平的升高，即使在恢复期，TSH升高的水平也很少超过10mU/L。从下丘脑-垂体-甲状腺轴的整体角度出发，TSH水平完全正常的危重患者几乎可以完全除外诊断原发性甲状腺功能亢进或原发性甲状腺功能减退的可能性，这对于甲状腺轴体功能的评价和ESS诊断是非常重要的。对于临床确诊困难的患者，如果同时存在血清rT ₃水平低下、甲状腺激素结合率下降、或T ₃、T ₄血清含量比值升高(T ₃/T ₄＞100)等其他表现，都更支持原发性甲状腺功能减退的诊断而不是ESS，反之亦然。对于ICU的重症患者而言，无论是否存在ESS，定期监测TSH水平变化有助于我们在第一时间对患者可能存在的甲状腺功能异常及其导致的器官功能变化做出准确判断。

众所周知，临床症状体征的搜集和评价是进行疾病鉴别诊断的基础手段，但对于重症患者这个特殊人群，仅仅依靠常规方法来指导临床实践的困难是非常大的。试想，如果面对一个感染性休克继发多脏器功能不全、气管切开、接受持续镇静和呼吸机辅助呼吸的ICU危重患者，我们试图通过是否存在继发性低血压、下肢水肿、视野改变等临床表现来评价患者的内分泌腺功能和激素水平都是难以想象和不切实际的。更多时候，我们需要进行头颅CT或MRI等影像学检查来确认患者垂体的解剖结构是否正常、是否受到可能存在的肿块或其他浸润性疾病的影响。如果患者近期已经完成过上述影像学检查，则需要对相关资料进行重新审阅再次确认没有遗漏的可能性。当然，回顾同期进行的其他临床治疗并对可能影响下丘脑-垂体功能的治疗(例如:多巴胺、糖皮质激素等)进行调整是非常必要的。

有资料证实，对于可以治愈的原发性疾病，T ₃、T ₄下降的严重程度往往反映了病情的轻重;对于不能治愈的原发疾病，可以根据T ₃、T ₄下降的程度估计其预后。

在患有非甲状腺疾病的患者尤其是危重患者中识别原发性甲状腺疾病的困难是很大的，需要排除药物干扰，根据病史、症状、体征及多项实验室检查综合分析。

最近，有临床研究发现，60岁以上亚临床甲状腺功能亢进患者(诊断标准:TSH水平＜0.5mU/L，同时T ₃和T ₄水平在正常范围)因心血管功能衰竭导致的死亡率明显升高。虽然相关性还没有确定，但鉴于ESS在TSH水平受抑人群中的高发生率，我们不能除外罹患ESS是否是导致患者死亡率较高的真正原因。当ESS患者同时患有严重原发性甲状腺功能亢进的时候，激素水平可能表现为:血清TSH测不出(＜0.01mU/L，低于第三代分析法最低检测限);FT ₄升高、降低或正常;FT ₃也正常或轻度升高。因此，亚临床甲状腺功能亢进与TSH水平偏低的ESS仅凭实验室检查结果极难鉴别，需要辅助更多的相关临床检查。

有文献报道，大约12%ESS患者的血清TSH水平高于正常范围，其中又有约不足3%ESS患者的血清TSH水平甚至高于2mU/L，所以单纯根据TSH水平难以完全鉴别ESS与原发性甲状腺功能减低。如果患者初始测定的TSH水平＞2.5～3mU/L，在不使用TSH抑制性药物的前提下出现了FT ₄的显著下降则提示原发性甲状腺功能减低;如果出现FT ₃和FT ₄同时降低而TSH无明显升高，则需要与继发性甲状腺功能减低仔细鉴别。临床诊疗过程中，由于多数ESS患者的TSH对TRH反应迟钝，在进行TRH兴奋试验的基础上必须结合评价其他垂体前叶激素分泌功能及鞍区MRI等检查结果对ESS和继发甲状腺功能减低进行鉴别诊断。虽然甲状腺功能减低患者的rT ₃水平通常降低而ESS患者的通常正常或增高，但仅仅根据rT ₃水平我们并不能将甲状腺功能减低与ESS患者完全区分。对于甲状腺功能减低的患者而言，内分泌系统自身反馈调节的结果是动员循环中的结合型T ₄解离为FT ₄进入外周组织转化为T ₃，从而尽可能确保发挥主要生理效应的T ₃水平趋于正常，所以T ₄的下降比T ₃的下降发生早且幅度大;同理，ESS患者甲状腺激素水平的改变也是内分泌系统反馈调节的结果，但这种改变是避免机体在应激反应中过度消耗的一种保护性反应，与甲状腺功能减低患者的激素水平变化完全相反，这是鉴别两种疾病的根本所在。此外，TG-Ab、TPO-Ab等都已经成为临床诊断ESS的常规辅助检查项目。

如本文前面所述，ESS患者甲状腺激素水平的变化是多种影响因素共同作用的最终结果，除外药物治疗等医源性因素可能对患者甲状腺功能造成的影响需要我们临床医师给予特殊的重视。

ESS患者是否应该接受外源性甲状腺激素治疗至今仍有争议。有人认为，ESS患者下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能改变是机体节省能量、减少消耗、适应严重应激反应的一种表现，在大规模随机临床对照研究证实ESS患者可以从外源性甲状腺激素治疗中获益之前，不建议常规给予激素治疗。也有人提出，既然我们从来不把休克、呼吸衰竭当做机体适应严重应激反应的表现，我们有什么理由认为ESS是机体所必需的适应性反应而不去纠正吗?鉴于临床对照研究可能给患者带来的危害，到目前为止我们能够得到的临床和实验室资料依然非常有限，无法为ESS重症患者的诊断和治疗提出建设性意见。在继续深入了解ESS产生机制的基础上，设定合理临床研究方法、密切监测TSH、T ₃、T ₄等激素水平的变化规律、完善高危患者相关指标的客观评价(例如，应用Crooks-Wayne index)，必将推动我们对于危重患者甲状腺功能异常的研究进一步迅猛发展。

综上所述，ESS多见于不同原因导致的急、慢性全身系统性疾病的重症患者，他们的甲状腺功能和激素水平异常的临床表现基本相同，主要表现为FT ₄、TSH基本正常和FT ₃的显著下降。患者详实的临床资料(包括:既往史、家族史、用药史、手术史)以及体格检查、实验室检查和影像学检查结果都对ESS的准确诊断至关重要。虽然绝大多数ESS危重患者的甲状腺功能不正常，在得到大规模随机临床对照研究对ESS患者可以从外源性甲状腺激素治疗中获益的有效支持之前，我们不建议给予ESS患者外源性甲状腺激素的常规治疗。不远的将来，希望能针对ESS患者的激素治疗设定合理有效的临床研究并进行深入探讨，这对重症医学内分泌相关领域的研究具有重要意义。

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