随着人们生活水平的提高，膳食结构的改善，动脉硬化性血管病的发病率越来越高。医学上将动脉硬化所导致的全身动脉阻塞性疾病，统称为外周动脉硬化闭塞性疾病（peripheral arterial occlusive disease，PAD）。很多老年人不同程度地患有动脉硬化性疾病，动脉硬化性血管疾病是一种全身性疾病，动脉硬化斑块阻塞血管可遍及心、脑、肾和四肢等部位。在糖尿病高发的时代，糖尿病的血管病变是一种特殊的病变，糖尿病足最常见，62%足部难愈溃疡与缺血有关，46%截肢与缺血有关，且下肢缺血使肢体对感染的抵抗力降低，因此严重的动脉硬化闭塞症（arteriosclerosis obliterans，ASO）是难愈性溃疡、静息痛和截肢的最常见病因，ASO的闭塞程度也是伤口能否愈合、是否需截肢、决定截肢平面的主要因素。第64届ADA大会Banting奖得主Dr.Brownlee指出“如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题”。因此，我们必须高度重视糖尿病血管病变的预防和控制。

糖尿病性血管病变分为两大类：微血管和大中血管病变。其中微血管病变的发生、发展与糖尿病病程和高血糖代谢紊乱紧密相关，它是糖尿病的特异性病变，已被糖尿病视网膜病变和肾脏的微血管病变所证实。糖尿病性大中血管病变其本质上是动脉粥样硬化性闭塞，在病理上很难与非糖尿病患者相区别，但在临床发病和流行病学上与非糖尿病患者有区别：糖尿病患者动脉粥样硬化的发生与非糖尿病人群相比，发病早、范围广、病情重。糖尿病性动脉硬化性变化使血管壁高度障碍，多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化导致了血管扩张能力降低。患者红细胞变形能力降低、血液性状的异常表现为凝血功能亢进、纤溶能力下降、血小板功能亢进。使凝血系统呈活化状态。说明抗栓治疗是最关键的基础治疗。

糖尿病可导致小动脉病变，因此，有效地控制糖尿病患者的餐后血糖是治疗下肢缺血的关键。

50%～70%的ASO病例合并有高血压病，高压血流对动脉壁产生张力性机械性损伤，内膜屏障作用降低。

食物中含大量的脂肪酸，摄入过多的动物脂肪会使血中的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯等含量增加，促使动脉硬化加速形成。可根据不同情况服用苯氧酸类（非诺贝特等）和羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG⁃CoA）还原酶抑制剂（乐伐他汀和普伐他汀等）来降低总胆固醇和甘油三酯。研究表明，他汀类药物可以有效地预防和延缓动脉硬化斑块的发生和发展。

80%的ASO与吸烟有关。吸烟使交感神经兴奋，血管活性物质增加，引起血管痉挛，血管内皮细胞损伤。吸烟使血浆黏度、纤维蛋白原增加、增强血小板活性，使血小板释放平滑肌细胞增生物质，促使平滑肌细胞向血管内移行，造成动脉狭窄。吸烟影响脂代谢，使血浆中游离脂肪酸和LDL增加，加速ASO的形成，加重肢体缺血。

铬、硒、锌、锰、钒等元素摄入过少，铝、镐、钴等摄入过多与ASO有关。

肥胖、缺氧、维生素C缺乏、精神紧张、情绪激动等也是ASO的易发因素，需有效控制。

药物治疗贯穿治疗的始终。无症状患者的侵入性治疗是不恰当的。无症状患者治疗应直接针对系统性并发症预防，如心肌梗死和脑卒中。有轻度或中度跛行者可采用传统的治疗措施如功能锻炼。药物治疗可作为联合治疗以提高跛行距离。目前尚无一种药物具有公认效果，而且间歇性跛行的药物治疗在各国差异较大。临床试验中一些药物如己酮可可碱、萘呋胺、西洛他唑等可能是目前较有效的。慢性濒临坏死的肢体，有报道前列腺素E1等能减轻静息痛和治愈缺血性溃疡，但结果并不一致。中西医结合治疗是整体治疗外周动脉闭塞性疾病的一种方法，也为药物治疗提供了一种途径，并可提高疗效。是我国外周动脉闭塞性疾病治疗的特色。

药物治疗的原则是抗凝、抗血小板、祛聚、扩张血管、溶栓、增加侧支循环以及镇痛治疗等。

目前可用于糖尿病血管病变主要的抗血栓药物有：

（1）环氧化酶抑制剂：阿司匹林。

（2）ADP受体拮抗剂：噻氯匹定、氯吡格雷。

（3）血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗。

（4）5⁃HT2受体拮抗剂：沙格雷酯（安步乐克）。

（5）磷酸二酯酶（PDE）的抑制剂：西洛他唑。

（6）贝前列腺素：德纳、凯那。

肝素、低分子肝素。

阿加曲班、比伐卢定和水蛭素。

利伐沙班、磺达肝癸钠。

华法林。

UK，SK。

rt⁃PA。

查阅国际、国内各类抗血小板治疗的指南，均强调了抗血小板治疗的重要性：

（1）无论是否伴有其他心血管疾病病史，所有症状性PAD患者应长期抗血小板治疗以降低心血管并发症和死亡率。

（2）阿司匹林对合并有心脑血管疾病的PAD患者有效。

（3）对PAD患者即使无临床证据证明伴有心脑血管疾病，也可考虑阿司匹林治疗。

（4）合并心脑血管疾病的症状性PAD患者，应用氯吡格雷可降低不良血管事件。

（1）合并症状性心脑血管疾病的PAD患者推荐终生抗血小板治疗。

（2）合并非症状性心脑血管疾病的PAD，建议75～100mg/d的阿司匹林治疗，优于氯吡格雷。

（3）胃肠不能耐受阿司匹林者，推荐氯吡格雷。

阿司匹林是首个被证实有抗血小板效应的药物，通过阻断血栓烷A2（TXA2）的形成而实现对血小板功能持续抑制。它是各类指南强烈推荐的PAD患者的抗血小板药物。抗血小板治疗还可以降低PAD患者心肌梗死、脑卒中等不良事件发生率，一项抗血小板治疗的国际临床荟萃总结报道（antithrombotic trialists’collaboration meta⁃analysis）包括42项临床试验，9214名PAD的患者，心血管事件降低23%。间歇性跛行、动脉搭桥、内膜剥脱、经皮血管成形（PTA）患者获得相同程度的收益。临床实践发现阿司匹林单一的抗血小板效应不足以使高危ACS患者获益，另一种更强效的口服抗血小板药物P2Y12受体抑制剂应运而生。P2Y12受体抑制剂的主要机制为干扰二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板活化，从而发挥抗血小板效应。1991年，首个P2Y12受体抑制剂噻氯匹定首先获得美国食品与药物管理局（FDA）批准。然而，噻氯匹定因起效慢、骨髓抑制等不良事件（AEs）发生率高被1997年获批上市的P2Y12受体抑制剂氯吡格雷所替代。关于阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗的优劣有很多临床试验，其中较权威的有CAPRIE试验，它是一个大规模、多中心、前瞻性、随机、双盲设计的临床试验，目的是对比氯吡格雷和阿司匹林二级预防中的优劣共入选近2万例近期发生心肌梗死、脑卒中和PAD患者平均随访2年，主要终点是心脑血管事件的发生，评估了氯吡格雷和阿司匹林疗效和安全性，证实氯吡格雷组缺血性卒中、急性心肌或血管性死亡发生率显著低于阿司匹林组，胃肠道出血等AEs发生率也低于阿司匹林组。其后的CURE研究证实，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗（DAPT）显著降低ST段抬高型ACS（NSTE⁃ACS），患者心血管死亡、非致死性MI或卒中的主要复合终点事件发生率达20%，且患者致死性出血事件或出血性卒中发生率无显著差异。CURE研究肯定了阿司匹林基础上联合P2Y12受体抑制剂氯吡格雷的优越性。长期以来被广大心血管医师认可和应用于临床。但是抗血小板药物的研发一直没有停止。与氯吡格雷同属噻吩吡啶类的前体类P2Y12受体抑制剂普拉格雷，以及非前体类P2Y12受体抑制剂如替格瑞洛、坎格雷洛和依诺格雷等相继研发和获批问世，这些新型P2Y12受体抑制剂显示了更强的抗血小板效应。例如，替格瑞洛作为活性药物，能够直接、可逆地作用于P2Y12受体并抑制腺苷摄取，抗血小板作用强。然而，更强的抗栓效应能否带来更佳的获益/风险比尚需进一步研究验证。在中国本土的循证证据无疑对临床实践更具启示作用。与其他P2Y12受体抑制剂相比，氯吡格雷有最多的中国患者研究证据和使用经验。据阜外医院杨跃进教授介绍国内阜外医院等开展的COMMIT⁃CCS2研究共纳入45 852例发病24小时内入院的MI患者，其中大部分为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。研究表明，与阿司匹林单药相比，氯吡格雷联合阿司匹林能够显著降低复合终点（死亡、再发MI和卒中）的相对风险9%和死亡风险7%，无论接受溶栓治疗与否均可获益，氯吡格雷组致死性出血、需输血的出血或颅内出血风险较阿司匹林单药无显著差异。另一项我国参与的CURRENT⁃OASIS7研究共纳入25 086例（其中中国患者2000多例）计划接受早期（＜72小时）有创治疗策略的ACS患者，证实PCI患者接受负荷600mg剂量后用150mg剂量6天，继以75mg维持方案较标准剂量的氯吡格雷显著降低主要终点事件风险14%和确定的支架内血栓形成风险46%。与之相比，新型P2Y12受体抑制剂则需要更多来自中国人群的证据。随着抗血小板治疗理念和策略的进一步发展，精准抗血小板和个体化抗血小板时代已逐步到来。更高的抗血小板治疗标准，要求我们在临床实践中不仅要考虑药物的疗效，更应当权衡风险，获得更高的获益/风险比。

50～100mg，1次/日。

能够抑制血小板的功能，0.1～0.4mg/d，与阿司匹林合用效果佳。但对伴有冠心病的患者慎用，此药物可以诱发心肌缺血。

有效的抗血小板作用，延缓动脉硬化的发展，有效地预防介入或手术治疗后的再狭窄。此类药物有骨髓抑制作用，文献报道氯吡格雷较噻氯匹定效果更佳，副作用发生率低。

是2⁃（1H）羟基喹啉为骨架的一种衍生物，可抑制磷酸二酯酶而达到抑制血小板聚集作用和扩张周围动脉的双重作用，西洛他唑50～100mg/次，2次/日。由于其同时具有扩张小动脉的作用，在口服的药物中对慢性肢体缺血的治疗上效果比较好。同时有文献报道西洛他唑与肠溶阿司匹林同时应用具有良好的预防再狭窄的作用，但是出血的风险增加。要注意充血性心力衰竭患者禁用西洛他唑。

安步乐克（anplag）具有降低血小板聚集和抑制血管收缩作用，同时还具有增加侧支循环和减轻患肢疼痛和冷感的作用。100mg/次，口服，3次/日。

前列腺素不仅具有较强的扩张血管的作用，还可抑制血小板聚集和释放。应用时刺激性较大，可导致静脉炎，停药即可缓解。100～200μg静脉滴注，1～2次/日，每日不超过400μg。

为脂溶性前列腺素，肺灭活少，控制释放，靶向作用较强。10μg＋5%葡萄糖溶液（或生理盐水）100ml或250ml静脉滴注，1～2次/日。

环磷酸腺苷（cAMP）的活化剂。这类药物具有保护血管内皮和抑制细胞增殖的双重作用，可抑制术后再狭窄。其代表药物有凯那、德纳等。

基因治疗目的在于显著促进血管新生和侧支循环的建立。还具有扩张血管、增加纤溶酶活性和防止血栓形成以及血管再狭窄的作用。临床实验显示，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可刺激新生血管的生成，提高踝肱比，减轻静息痛、促进缺血性溃疡的愈合。基因治疗的目的基因包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管调理素（angiotropin）和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），又称离散因子（scatter factor）。血管内皮生长因子能够促进血管新生和侧支循环的建立，还具有扩张血管、增加纤溶酶活性和防止血栓形成以及血管再狭窄的作用。肝细胞生长因子能够刺激血管内皮细胞增殖，提高局部血液循环。血管调理素有刺激毛细血管内皮细胞迁移的作用。基因导入途径包括血管内水凝胶球囊法和肌内直接注射法或缝线法。实验室发现其有促进血管新生和侧支循环建立的效果。干细胞注射治疗下肢缺血在临床上也有报道，但效果不确切，也无远期的随访报道。从理论上说治疗性血管生成可诱导肿瘤细胞的生长，而且基因转染率低等基因技术仍有待进一步提高。

糖尿病的血管病变是一种特殊的病变，糖尿病合并PAD患病率高，危险性大，是糖尿病血管病变的主要危险因素，也是糖尿病患者发生心血管事件的危险标识。因此我们要牢记糖尿病患者“病在下肢，险在心脑”的警示。在强调糖尿病患者抗血小板治疗的同时，还要重视糖尿病患者的全身药物治疗。早期无明显症状的糖尿病血管病变患者易漏诊，很难得到早期预防性药物的治疗。我们要争取多做早期识别并给予干预治疗的工作，以争取更加显著地改善糖尿病血管病变患者的预后。