三阴性乳腺癌怎么治疗？

三阴性乳腺癌

很多类型乳腺癌已经成为慢性病，大部分患者得以长时间生存，不少人能被治愈。但还有一种类型的乳腺癌很让人头痛，那就是三阴性乳腺癌。

什么是三阴性乳腺癌呢？

它是指病理染色报告中，3个重要指标都是阴性的乳腺癌亚型。这3个指标就是前面反复提到的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）。

图24就是一个典型的三阴性乳腺癌的报告。

可以看出，这位患者的ER、PR和HER2表达都是阴性的。

从前文大家应该知道对于乳腺癌而言，ER、PR和HER2不只是区分乳腺癌亚型的标记，也是重要的抗癌靶点。

对于激素受体阳性（ER+、PR+或ER+PR+）乳腺癌来讲，生长依赖激素受体信号，所以可以使用各种内分泌治疗和CDK4/6等靶向药物。

对于HER2阳性（HER2+）乳腺癌来说，生长依赖HER2蛋白，所以可以使用HER2靶向药物。

而三阴性乳腺癌治疗效果之所以不理想，主要原因之一就是它不表达这些靶点，没有明确的靶向药可以用。多数患者的治疗药物还是以化疗为主。

PARP抑制剂

除了现有治疗方案落后外，三阴性乳腺癌还有几个危险的生物学特性：

•发病年龄早，高发于40岁以下的女性。

•癌细胞侵袭性高，容易转移。

•基因突变多，对化疗不敏感，容易耐药，容易复发。

•不同患者差异大，生物学复杂，研究难度大。

前几年知名歌手姚贝娜因为乳腺癌去世，从她的年龄、疾病进展速度和治疗方案选择等综合因素来看，很可能是三阴性乳腺癌。

正因为挑战很大，所以三阴性乳腺癌是目前乳腺癌研究的重中之重，也是新药开发针对的重点人群。

那我们有进展吗？

有的！

最大的突破应该算是PARP抑制剂的出现。

通过对三阴性乳腺癌患者的基因分析，发现其中有相当一部分携带了特定的BRCA1或BRCA2基因突变（下面统称BRCA突变），不少都是先天遗传的。

如果细胞携带了BRCA突变，就特别容易患癌。因为BRCA是抑癌基因，专门负责修复体内的DNA突变。由于环境的影响，我们身体里随时随地都在发生DNA突变，幸好有BRCA这样的守护神，保证了绝大多数突变都能被修护还原。但如果BRCA自己突变失效了，那DNA修复能力就大大减弱，细胞会更容易积累突变，患癌概率也就增加了。

美国影星朱莉就是因为从母亲那里遗传了BRCA突变，预计有超过75%的概率会罹患乳腺癌，因此仅仅30多岁就选择预防性切除了乳腺。

在过去10多年，药厂一直努力开发特异性药物来选择性杀死BRCA突变的癌细胞，最终开发出了一类新的靶向药：PARP抑制剂！

2014年，FDA批准了第一个PARP抑制剂，阿斯利康的奥拉帕利（利普卓）上市，用于治疗BRAC突变的卵巢癌，2018年，它又被批准用于治疗携带遗传性BRCA基因突变的乳腺癌患者，其中很多都是三阴性乳腺癌。

临床试验显示：对有BRCA突变的乳腺癌患者，奥拉帕利完胜化疗药物！

客观响应率，奥拉帕利组59.9%，化疗组28.8%。新药1:0！

显著副作用比例，奥拉帕利组36.6%，化疗组50.5%。新药2:0！

无进展生存期，奥拉帕利组7个月，化疗组4.2个月。新药3:0！

从各个指标来看，对BRCA突变的患者而言，奥拉帕利都比化疗药物更好。整体来看，新药降低了42%的肿瘤进展或死亡风险。对于三阴性乳腺癌的效果尤其明显。

奥拉帕利并不是唯一显示出效果的PARP抑制剂。

2017年底，辉瑞公司宣布它的PARP抑制剂talazoparib也在三期临床试验中取得成功，显著延长了携带遗传性BRCA1/2基因突变的晚期乳腺癌患者的无进展生存期：对照的化疗组只有5.6个月，而talazoparib组的数据是8.6个月，延长了3个月。客观响应率talazoparib也是完胜化疗，分别是62.6%和27.2%。这个数据都和奥拉帕利类似（图25）。

这项研究的论文于2018年8月发表在《新英格兰医学杂志》上。

目前talazoparib已经在美国和欧洲都提交了上市申请，不出意外的话，应该会被批准，给患者带来另一种选择。

为什么这些研究中要反复强调BRCA突变呢？因为如果是没有BRCA突变的三阴性乳腺癌，PARP抑制剂整体效果不理想，甚至可能还不如化疗。

为什么有这样的选择性？

这就涉及BRCA和PARP的生物学功能了。刚才说了，BRCA是细胞内负责修复DNA突变的一类主要蛋白，PARP也是，这两组蛋白是守护我们细胞DNA稳定的“左右护法”。

BRCA突变的癌细胞，对PARP抑制剂特别敏感，原因是它们比没有突变的细胞更离不开PARP。

为什么呢？因为BRCA突变带来的DNA修复缺陷对癌细胞来说是双刃剑。

一方面，它是优势，让癌细胞能更快地发生基因突变，进化得更快，更容易产生耐药性。

另一方面，它是劣势，因为已经发生BRCA突变的癌细胞如果再没了PARP，就会导致彻底的DNA崩盘，很快就会死亡。

一点混乱是优势，彻底混乱就崩盘了（图26）。

所以，PARP抑制剂对BRCA突变的乳腺癌或卵巢癌效果很好，但对没有BRCA突变的癌细胞效果有限。

同样的原理，PARP抑制剂也不会大片杀死正常细胞，因为它们也有正常BRCA蛋白。这也保证了这个药物副作用比化疗更可控。

PD-1/PD-L1抑制剂

除了PARP抑制剂，免疫疗法也是值得关注的点。

这几年最热门的抗癌药，就是PD-1/PD-L1类免疫药物，比如纳武单抗（nivolumab；商品名：Opdivo®，也叫O药，欧狄沃®）、派姆单抗（pembrolizumab；商品名：Keytruda®，也叫K药，可瑞达®）或阿特珠单抗（atezolizumab；商品名：Tecentriq®，也叫T药）。这些药物在一些晚期癌症患者身上取得了很好的疗效，尤其是黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤等。

PD-1免疫药物在部分三阴性乳腺癌中也有效。

比如，2017年公布的临床数据显示，如果三阴性乳腺癌高表达PD-L1蛋白，那么派姆单抗用于一线治疗的时候，40%的患者肿瘤得到控制，其中20%左右显著缩小。类似的，用阿特珠单抗作为一线药物治疗PD-L1高表达的晚期转移乳腺癌患者时，两年存活率接近50%，显著超过了历史数据。

这些新闻都让人兴奋。

现在问题是一线单独用药有一定效果，但用于二线治疗的时候就差多了，比如，用派姆单抗后，只有5%的肿瘤显著缩小。

这些结果提示，如果三阴性乳腺癌要单独尝试免疫疗法，尽早使用成功概率更大。

对于已经对一线化疗耐药的患者怎么办呢？

5%的肿瘤缩小比例显然很不给力。给下一步免疫疗法研究提出了两个重要方向：

1. 寻找能预测这5%患者的生物标记物。从数据来看，虽然单独用药只有5%的肿瘤缩小，但一旦起效，就能对患者产生持续效果。如果能提前通过一些检测找到这5%会响应的患者，就能实现精准医疗。

2. 寻找能和PD-1药物配合的其他疗法，提高响应率。对于另外95%单独使用PD-1疗法无效的患者，需要其他疗法。这或者是全新疗法，或者是包含PD-1药物的组合疗法。目前，化疗、放疗、靶向药物、其他免疫药物都是潜在能和PD-1联合使用的候选者。

关于更多乳腺癌中的免疫疗法问题，我们会在后文详细讨论。

除了PARP抑制剂、PD-1免疫疗法，还有很多别的新药在针对三阴性乳腺癌的临床试验中，包括trametinib（MEK抑制剂）、恩杂鲁胺（AR抑制剂），甚至还有全新的治疗方式，比如溶瘤病毒、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等，有些已经开始露出一些曙光。

毫无疑问，三阴性乳腺癌是目前乳腺癌中最棘手的一类。但随着精准医学的发展，新技术的不断涌现，我们完全有理由相信在不久的将来，三阴性乳腺癌也能够得到有效的控制，成为不再致命的慢性病！