第二篇 化学治疗药物

第三章 化学治疗药物概论

感染性疾病和恶性肿瘤是人类高发疾病。对所有病原体，包括病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，统称为化学治疗，简称化疗。化学治疗药物包括抗微生物药、抗寄生虫药和抗恶性肿瘤药。抗微生物药临床应用极为广泛，在化学治疗中占有重要地位，主要包括抗菌药、抗真菌药及抗病毒药。

一、化学治疗药物的常用术语

1．抗菌药（antibacterial drugs）指能抑制或杀灭细菌，用于防治细菌性感染的药物，有些也可用于寄生虫感染。广义的细菌还包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体和螺旋体。抗菌药包括抗生素和人工合成抗菌药。抗菌药临床使用时，必须注意机体、抗菌药和病原体三者间的相互关系（图3-1）。理想的抗菌药应对病原体有高度的选择性，不易产生耐药性，对机体无毒或低毒。

2．抗生素（antibiotics）指由某些微生物（细菌、真菌等）产生，能抑制或杀灭其他病原微生物的物质，分为天然抗生素和人工半合成抗生素两类。

3．抗菌谱 指抗菌药物的抗菌范围。可分为：①窄谱抗菌药：仅对单一菌种或菌属有抗菌作用，如青霉素、红霉素、氨基糖苷类等；②广谱抗菌药：对多种致病菌有抑制或杀灭作用，如四环素类、氯霉素等。

4．抗菌活性 指抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。经体外培养试验，能抑制培养基中细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（MIC）；能杀灭培养基中细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度（MBC）。MIC和MBC对临床用药具有指导作用。

5．抗菌后效应（post-antibiotic effect, PAE）指细菌与抗菌药物短暂接触后，当药物浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持久抑制的效应。浓度依赖性抗生素往往有较长PAE，如氨基糖苷类、喹诺酮类等，即药物浓度越高，药物活性越强，应用时宜将一日用药总量一次给予，给药间隔时间延长，而疗效不减。时间依赖性抗菌药无明显PAE，如β-内酰胺类、头孢菌素类、甲氧苄啶等，药物浓度达到4～5倍的MIC时，抗菌活性达到饱和，即使增加药物浓度，其杀菌效力也无明显改变，应用时宜持续或一日多次给药。

6．耐药性（resistance）是指长期应用化疗药物后，病原体（微生物、寄生虫、肿瘤细胞）对化疗药物的敏感性下降甚至消失，又称抗药性。

二、抗微生物药的作用机制

抗微生物药的作用机制主要是通过干扰病原微生物的生化代谢过程，影响其结构与功能，而呈现抑菌或杀菌作用（图3-2）。

1．抑制细菌细胞壁的合成 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素等通过抑制转肽酶，干扰病原菌细胞壁黏肽的合成，使新生细胞壁缺损，在自溶酶的影响下，导致菌体肿胀、破裂、溶解而死亡。

2．影响胞质膜通透性 多黏菌素、两性霉素B等能选择性地与病原体胞质膜中磷脂或固醇类物质结合，增加胞质膜的通透性，使菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要营养成分外漏，导致病原体死亡。

3．抑制蛋白质合成 大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、林可霉素类等通过作用于病原体的核糖体，抑制菌体蛋白质合成的不同环节而呈现抑菌或杀菌作用。

4．抑制核酸合成 喹诺酮类抑制DNA回旋酶，阻碍细菌DNA复制而产生杀菌作用；利福平抑制DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。

5．抑制叶酸合成 磺胺类、甲氧苄啶分别通过抑制病原体叶酸代谢过程中二氢蝶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响四氢叶酸形成，抑制细菌的生长繁殖。

三、细菌产生耐药性的机制

细菌产生耐药性的机制主要有：

1．产生灭活酶

（1）β-内酰胺酶（水解酶）：可水解青霉素类和头孢菌素类药物分子结构中的β-内酰胺环，使其断裂而丧失抗菌作用。

（2）氨基糖苷类抗生素钝化酶（合成酶）：如乙酰转移酶、磷酸转移酶及核苷转移酶等，可改变氨基糖苷类的分子结构而使其失去抗菌作用。

2．改变药物作用的靶位 耐药的细菌可改变靶蛋白结构使药物不能与靶蛋白结合，如细菌对利福平的耐药；增加靶蛋白的数量，如金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药；生成新的对抗生素亲和力低的耐药靶蛋白，如甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药。

3．降低细胞膜的通透性 铜绿假单胞菌的某些菌株失去其外膜上的特异通道——孔蛋白OprD后导致对亚胺培南耐药。

4．改变代谢途径 如耐药菌对磺胺药的耐药，通过产生大量的对氨苯甲酸（PABA），或直接利用叶酸生成二氢叶酸。

5．影响主动流出系统 在细菌的胞质膜上存在药物主动外排系统（由转运分子、外膜蛋白和附加蛋白组成）,3种蛋白的联合作用将药物泵出细菌体。细菌可通过此组跨膜蛋白主动外排药物，从而形成低水平非特异性、多重性耐药，如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。

思考题

1．简述抗菌药物的作用机制，并举例说明。

2．简述细菌产生耐药性的机制。

（陈群）