第六章 抗结核病药及抗麻风病药

第一节 抗结核病药

结核病是由结核杆菌感染引起的一种慢性传染病。抗结核病药能抑制或杀灭结核杆菌，是综合治疗结核病的主要措施之一。常用抗结核病药分为两类。一线抗结核病药：具有疗效高、毒性小、患者易耐受特点，为常规首选药物，如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺；二线抗结核病药：一般疗效较差，毒性较大，或价格偏高，仅在患者对一线药物产生耐药性或不能耐受时选用，如对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、阿米卡星、氧氟沙星、左氧氟沙星和环丙沙星。

一、一线抗结核病药

异烟肼（isoniazid，雷米封）

【体内过程】 口服或肌内注射后迅速被吸收，1～2h血药浓度达峰值。广泛分布于全身各组织及体液中，易透过血 脑脊液屏障，当脑膜有炎症时，脑脊液中药物浓度与血浆浓度相近；可透入细胞内、骨组织、关节腔、胸腹水及纤维化或干酪样病灶内；大部分经肝乙酰化，其代谢速度受遗传因素影响，存在个体差异，分为慢代谢型和快代谢型；代谢产物和小部分原型经肾排出。

【作用与应用】 对结核杆菌选择性高、抗菌力强。抗菌机制可能与选择性抑制分枝菌酸的合成有关，对其他细菌无效。对繁殖期结核杆菌具有强大的杀菌作用，而对静止期的结核杆菌只有抑菌作用；穿透力强，对细胞内、细胞外、结核空洞、干酪样病灶中的结核菌均有作用。具有高效、低毒、价廉、方便等特点。为治疗各型结核病的首选药。单独应用易产生抗药性，常和其他抗结核病药联合应用，以延缓耐药性的产生及增加疗效。

【不良反应】

1．周围神经炎 常见于较大剂量长期服用的患者，表现为四肢感觉麻木，反应迟钝和肌肉轻瘫等。可能与异烟肼促进维生素B6的排泄而导致后者缺乏有关，故长期大剂量服药的患者应加服维生素B6。

2．肝毒性 主要在肝内经乙酰化灭活，快乙酰化代谢型患者发生率较高，长期或大剂量用药可致肝损害，与利福平合用时，肝损害增强。

3．中枢神经系统损害 一般剂量使用时可有眩晕、失眠、记忆力减退等。大剂量长期用药可引起中枢神经兴奋至精神失常、抽搐等，甚至死亡。

4．其他 偶见皮疹、药热等。因抑制乙醇代谢，故用药期间不宜喝含酒精饮料。

肝功能不良者、有精神病史和癫痫史者禁用或慎用，孕妇慎用。

利福平（rifampicin，甲哌利福霉素）

【作用与应用】 为利福霉素的人工半合成衍生物，为广谱抗生素。抗结核作用特点类似异烟肼，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、耐药金黄色葡萄球菌、沙眼衣原体、麻风杆菌等均有抗菌作用。单用易产生抗药性，宜联合用药，发挥协同抗菌作用及延缓耐药性的产生。临床主要与其他抗结核病药联合应用，治疗各型结核病；亦可用于脑膜炎球菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎、耐药金黄色葡萄球菌及其他敏感菌所致的感染；外用治疗沙眼及敏感菌所致的眼部感染。

【不良反应】 胃肠道反应较为常见，少数人可引起肝毒性而出现肝功能不全，与异烟肼合用时较易发生。亦可见变态反应、皮疹、药热等。有致畸作用，严重肝功能不全者、妊娠期妇女禁用。

【用药护理】

1．可致肝功能不全，治疗开始前及治疗中严密观察肝功能变化，肝损害一旦出现，立即停药。

2．单用利福平治疗结核病或其他细菌性感染时病原菌可迅速产生耐药性，必须与其他药物合用。治疗需持续6个月至2年，甚至数年。

3．用药期间应定期检查血象，可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。

4．应于餐前1h或餐后2h服用，清晨空腹一次服用吸收最好，进食影响吸收。

5．应告知患者服药后尿、唾液、汗液等排泄物均可显橘红色，不必惊慌。

乙胺丁醇（ethambutol）

【作用与应用】 为人工合成的抗结核病药，对繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用，且对耐链霉素、异烟肼等结核菌仍敏感。单用可产生耐药性，但速度较慢，常联合其他一线抗结核病药治疗各型结核病，以增强疗效，延缓耐药性的产生。

【不良反应】

1．球后视神经炎 长期、大剂量应用可引起视觉模糊、视力减退、红绿色盲等。

2．其他反应 偶见胃肠反应、肝脏毒性，与异烟肼、利福平合用时更应注意肝脏毒性。

【用药护理】

1．治疗期间应检查眼部情况，如视野、视力、红绿鉴别力等，在用药前及疗程中每日检查一次，尤其是疗程长，每日剂量超过15 mg/kg的患者。

2．在治疗过程中应定期测定血清尿酸，因其可使血清尿酸浓度增高，引起痛风发作。

链霉素（streptomycin）

是第一个有效的抗结核病药，在体内仅有抑菌作用，疗效不及异烟肼和利福平。穿透力弱，不易渗入细胞和纤维化、干酪化病灶，也不易透过血 脑脊液屏障和细胞膜，因此对结核性脑膜炎疗效最差。结核杆菌对链霉素易产生耐药性，且长期使用耳毒性发生率高。与其他抗结核病药合用于浸润型肺结核、粟粒型肺结核等，对急性渗出型病灶疗效好。

吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA）

为抑菌剂，抗菌机制是阻断结核杆菌叶酸的合成，酸性环境中抗菌作用增强。单用易使人产生耐药性，与异烟肼、链霉素无交叉耐药性。与利福平、异烟肼联合用于非典型的结核菌感染及结核病的复治，现临床上常采用低剂量15～30mg/（kg·d）、短疗程的PZA进行三联或四联用药，治疗其他抗结核病药疗效不佳的患者。不良反应发生率较高的是肝损害，故肝病、妊娠初期、痛风患者禁用。本药抑制尿酸的排泄，可诱发痛风，应定期检查血尿酸及注意关节症状。

二、二线抗结核病药

对氨基水杨酸钠（sodium para-aminosalicylate, PAS）

为抑菌剂，抑菌作用较链霉素弱，仅对细胞外的结核杆菌有效，其优点是不易使人产生耐药性，并可延缓细菌对其他抗结核病药耐药性的产生。临床主要与异烟肼和链霉素合用治疗各型活动性结核病，以延缓耐药性产生，增强疗效。PAS可影响利福平的吸收，不宜与其合用。常见不良反应为胃肠道反应及过敏反应，长期大量使用可出现肝损害。尿中浓度高时会导致结晶尿或血尿，故服药期间嘱咐患者多饮水，防止药物对肾的损害。口服刺激大，可与食物同服，消化性溃疡者禁用。

丙硫异烟胺（protionamide）

抗菌效力较弱，但组织穿透力较强，可透入全身各组织和体液中，易到达病变组织结核病灶内，对对其他抗结核病药耐药的菌株仍有效。临床常与其他抗结核病药合用于复治患者。胃肠反应多，偶致周围神经炎及肝毒性。

三、新型抗结核病药

利福定（rifandin）

为我国首先应用于临床的人工合成利福霉素的衍生物，抗菌作用强大，抗菌谱广，其抗结核杆菌能力强于利福平，对麻风杆菌的抑制作用也优于利福平。其抗菌作用机制、耐药机制与利福平相同，不良反应与利福平相似。利福定与利福平有交叉耐药现象，故不适用于后者治疗无效患者。一般情况下利福定与异烟肼、乙胺丁醇等合用，可延缓耐药性的产生。

司帕沙星（sparfloxacin，司氟沙星）

为氟喹诺酮类的代表药物，抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌均有较强的杀灭作用，且对多种耐药菌株有效，是一类有发展前景的新型抗结核病药。其严重不良反应为光敏反应，宜慎用。

四、抗结核病药的应用原则

1．早期用药 结核病早期病灶多为渗出性反应，病灶内结核杆菌生长旺盛，对抗结核病药敏感，细菌易被抑制或杀灭。此外患病初期机体抵抗力较强，局部病灶血液循环好，药物浓度高，能促进炎症吸收，而获得满意疗效。而晚期由于病灶的纤维化、干酪化或空洞形成，病灶内血液循环不良，药物渗透性差，疗效不佳。

2．联合用药 单药治疗结核病很容易产生耐药性，联合用药不仅能增强疗效，还可延缓耐药性的产生，降低毒性。可在应用异烟肼的基础上，联合应用利福平和其他抗结核病药。根据病情可采用二联或三联用药。

3．适量用药 用药剂量应适当。药量不足，组织内药物难以达到有效浓度，且易诱发细菌产生耐药性使治疗失败；剂量过大，则易产生严重不良反应而使治疗难以继续。

4．全程规律用药 结核病的治疗必须做到长期有规律用药，不能随意改变药物剂量或改变药物品种，否则难以获得成功。结核病是一种容易复发的疾病，过早停药，会使已被抑制的细菌再度繁殖或迁延，导致治疗失败。临床可根据病情采用短程疗法（6～9个月）和长程疗法（1～2年），不过早停药是化疗成功的关键。

第二节 抗麻风病药

氨苯砜（dapsone, DDS）

【作用与应用】 抗菌谱和作用机制与磺胺类相似，但对麻风杆菌有强大的抑制作用，为治疗麻风病的首选药。单用易使人产生耐药性，与利福平联合使用可延缓耐药性的产生。治疗时，以小剂量开始直至最适剂量为止，一般用药3～6个月症状开始改善，症状完全消失至少需用1～3年时间，故在治疗过程中不应随意减少剂量或过早停药。

【不良反应与用药护理】 常见溶血性贫血或发绀，G-6-PD缺乏者较易发生；其次为高铁血红蛋白血症；还可引起胃肠道反应及肝损害，偶见药热、皮疹、剥脱性皮炎等。治疗早期或剂量增加过快，可出现麻风症状加剧，称砜综合征或麻风反应。严重贫血、G-6-PD缺乏及肝肾功能不良者禁用。用药期间应定期进行血象及肝肾功能检查。

其他药物

1．利福平 对麻风杆菌包括对氨苯砜耐药的菌株具有杀菌作用，单独应用易使人产生耐药性，常与其他抗麻风病药联合应用。

2．氯法齐明（clofazimine）对麻风杆菌有抑制作用，与氨苯砜或利福平合用治疗各型麻风病。用药后可使皮肤及代谢物呈红棕色，应告知患者，以免其惊惶。

3．巯苯咪唑（mercaptopheny limidazole，麻风宁）是新型抗麻风药，疗效较砜类好。其优点是疗程短、毒性小、不易蓄积、患者易于接受。亦可使人产生耐药性，不良反应为局部性皮肤瘙痒和诱发砜综合征。适用于治疗各型麻风病及砜类药物过敏者。

大环内酯类药物如罗红霉素、克拉霉素亦具有抗麻风杆菌作用，且不良反应轻，患者易于接受。

用药护理小结

【用药前沟通】

1．了解病史及用药史 患者是否曾患过结核或用过抗结核病药物，疗效如何；是否有药物过敏史；是否合并有肝肾功能不良、癫痫、精神病等。

2．相关用药知识教育

（1）对患者及家属进行结核病知识的宣传，使其克服恐惧心理，树立治疗信心，积极配合医护人员完成治疗方案。

（2）治疗期间注意饮食调整，加强富含维生素食物的摄入，尽量做到不抽烟、不喝酒。

（3）若发现胃肠不适、视觉障碍、厌食、厌油、乏力、巩膜发黄及肝区不适等症状，应及时告知医生。

【用药后护理】

1．给药方法

（1）异烟肼：应尽量采用口服，抗酸药不宜与其同服，因前者可降低后者的吸收率而使疗效降低。肌内注射后冷敷可减轻局部疼痛，静脉给药应注意控制滴速。

（2）利福平：与PAS合用时，因干扰利福平的吸收，需间隔8～12 h，与巴比妥类合用时宜间隔6h；利福平可诱导肝药酶，长期和经肝代谢的药物合用，可降低后者血药浓度，如口服避孕药、类固醇等。

（3）PAS：可增强抗凝药作用而引起出血。

（4）乙胺丁醇：和含铝盐的抗酸药合用可降低其吸收，故宜间隔2～3h服药。

（5）口服给药对消化道有刺激症状时，可与食物同服；利福平、吡嗪酰胺应晨起顿服，其他药物应在每日相同时间如餐前1h或餐后1h顿服，亦可晨起顿服。

2．药效观察 通过观察患者的体温、痰菌的转阴情况及X线检查监测疗效。

3．主要护理措施

（1）异烟肼：用药期间应定期检查肝功能及周围神经炎症状，可同时服用维生素B6；注意对血液系统的损害，当出现贫血、白细胞减少应考虑停药；糖尿病患者要注意血糖的变化。

（2）利福平：分泌物可将尿液、泪液、唾液、粪便染成砖红色，需预先告知患者。

（3）乙胺丁醇：用药期间每隔2～4周做一次眼科检查，观察视力及红绿色分辨力。

【用药护理评价】 按治疗方案系统治疗后患者的病情是否得到控制，如发烧等症状是否缓解，痰菌是否转阴，X线中阴影是否消失，病灶是否钙化等；实验室检查结果是否恢复正常；体力活动是否恢复正常，尤其是肺功能是否改善，是否有不良反应发生；患者是否能正确用药，坚持治疗。

常用制剂与用法

异烟肼 片剂：0.05,0.1,0.3g。口服。预防：成人0.3g/d，顿服。治疗：成人，与其他抗结核病药合用，按体重每日5mg/kg，最多0.3g；或每日15mg/kg，最多900mg，每周2～3次。注射剂：0.05（2ml）,0.1g（2ml）。用量同口服或依病情而定，肌内注射或静脉滴注。

利福平 片剂（胶囊剂）:0.15g。口服。成人每次0.45～0.6g,1次/d，晨起空腹顿服。小儿20mg/（kg·d）。眼药水：0.1%，每支10ml，滴眼用。

乙胺丁醇 片剂：0.25g。口服，结核初治，按15mg/kg，每日1次顿服；或每次口服25～30mg/kg，最多2.5g，每周3次；或50mg/kg，最多2.5g，每周2次。结核复治，按25mg/kg，每日1次顿服，持续60 d，继以15mg/kg，每日1次顿服。

吡嗪酰胺 片剂（胶囊剂）:0.25,0.5g。口服，每日15～30mg/kg顿服，或50～70mg/kg，每周2～3次；每日服用者最多每日2 g，每周3次者最多每次3 g，每周服2次者最多每次4g。

对氨基水杨酸钠 片剂：0.5g。口服，成人每次2～3g,4次/d；小儿0.2～0.3g/（kg· d），分4次服。粉针剂：2,4,6g。静脉滴注，4～12g/d。

丙硫异烟胺 片剂：0.1g。口服，成人每次0.25g,2～3次/d。小儿一次按体重口服4～5 mg/kg,3次/d。

氯法齐明 胶丸：50mg。开始时300mg/d，分3次服用。随后根据反应逐渐减量至100mg/d。

巯苯咪唑 片剂：25mg。25mg/d,4～6周内增至100mg/d，每周服药6d，连服6d，停药1周。

思考题

1．简述异烟肼的抗菌作用特点、适应证及不良反应。

2．说出抗结核病药的分类及代表药物。

3．试述抗结核病药的用药原则。

（陈群）