第六节 黄热病的预防

一、黄热病疫苗

（一）黄热病疫苗的发现历史

马克斯·泰累尔（Max Theiler,1899年1月30日—1972年8月11日），南非微生物学家。1951年由于发现黄热病疫苗而获得了诺贝尔生理学或医学奖。

泰累尔通过多次对白鼠脑内注射和其他方式的注射，解剖观察黄热病毒进入白鼠脑内之后所产生的变化，查明了黄热病毒引起脑脊髓炎的病变过程。通过多次对恒河猴作皮下注射和肠胃外注射，解剖观察黄热病毒进入猴体内之后的情形，泰累尔查明了黄热病毒进入猴和人体之后引发高烧、黄疸、出血等症状的过程和原因。他精确地测出了黄热病毒进入猴体或人体后各个阶段的活动时间。从前李德曾假设，黄热病毒在人体内要有几个星期的潜伏期，而泰累尔用实验否定了这个假设。他得出，黄热病的潜伏期平均为三昼夜十七小时，最短的是二昼夜二十二小时，最长的是六昼夜二小时；潜伏期长达十天的现象也偶尔出现过，但极其罕见。在潜伏期内，病毒总是向区域淋巴结聚集，大量增殖。三四天后渗入血液，才开始为非作歹。在大量破坏血液，使患者发高烧之后，便侵入肝、脾、肾、心等内脏，使之发生病变，导致黄疸和出血。最后则袭击骨髓、淋巴结，造成患者瘫痪。患者死亡大都发生在病毒损害其内脏的阶段。

西非调查的结果，使泰累尔清楚地看到，西南非和南美广大农村的情况和西欧北美城镇的情况大不一样，不能只依靠灭蚊运动来遏制黄热病魔。城镇地区有自来水设备，再加上一些消毒措施，就可以有效地杀灭蚊子。而广大农村则不然。对于农村来说，最简便有效的办法是接种疫苗。所以，在西非调查结束后，泰累尔便立即开始了黄热病疫苗的研制。

一开始泰累尔往自己身上注射病毒，但收效甚微。1930年，他应邀到洛克菲勒基金会国际卫生部病毒实验室，继续研究黄热病病理，同时继续研制黄热病疫苗。这时他已经知道，白鼠在脑内注射黄热病毒之后会得脑脊髓炎，但其心、肾、肝等内脏均不受损，而人和猴子得了黄热病，其内脏却会受到损害。他又发现黄热病毒经白鼠接种之后便发生变异。用皮下注射法把这种变异株注射给猴子，猴子体内就能产生对黄热病的免疫力，它的内脏不会受损害。但如果把变异株注射给人，还是会对人的肾脏产生不利影响，且毒性对人的神经系统危害也很大。

后来有人发现，将这种变异株同取自黄热病后康复的人的血清混合，再注射给人，可以使人获得大约6个月的黄热病免疫力，人的内脏和神经系统也不受损害。问题是人的免疫血清不可能大量制取。经过多次试验，泰累尔终于发现，组织培养法是个行之有效的方法。用这种方法可以制取大量合乎需要的疫苗菌株。黄热病毒在经过组织培养之后，其毒性大大降低，可以作为黄热病疫苗来使用。但在试验过程中，泰累尔曾遇到一个极大的难题：未发生变异的黄热病毒，在组织培养基中很难存活。直到1936年，他才发现在鼠胚胎粉碎组织的匀浆中培养，可以使未变异的黄热病毒存活。经与哈根、洛伊德、莱西·史密斯等人合作，并对黄热病毒作更进一步的研究之后，1937年泰累尔用多次传代移植方法使这种变异株在鸡胚胎粉碎组织中繁殖起来。这是首个成功的黄热病疫苗，后来被命名为17D黄热病疫苗。

除了黄热病疫苗，泰累尔对阿米巴痢疾、脑脊髓炎、日本型脑炎、钩端螺旋体病、立克次体病、科罗拉多壁虱热等疾病也有所研究。

（二）世界黄热病疫苗病毒株的发现

黄热病毒是一种有被膜的，单股正链RNA病毒。有几个不同的基因型，但仅有一个血清型，抗原性保守，因此17D黄热病疫苗能抵抗所有的黄热病毒株，单剂疫苗就可完全控制黄热病。

在20世纪30年代共研制出2种黄热病疫苗。一种是经小鼠大脑几代培植后所得减毒活病毒株，即法国嗜神经毒疫苗。该疫苗由于在应用过程中出现大量10岁以内的儿童脑炎病例，而在1961年停止使用。1936年，科学家马克斯·泰累尔和史密斯成功地将黄热病毒Asibi株“减毒”，并命名为“17D株”。泰累尔和史密斯将黄热病毒株接种于鼠胚和10%猴血清培养基，培植18代后再经鸡胚培养58代，最后经除去脑和脊髓成分的培养基培养160代后得到黄热病减毒活病毒株（17D）。17D有两种不同病毒株，即17D-204和17DD。它们的99.9%的基因序列相同。17D-204株主要在欧美国家使用S1/232代；17DD株主要在巴西使用S1/283代。

黄热病毒疫苗17D（yellow fever attenuated live vaccine-17D, YF-17D）是世界上唯一被认可的黄热病疫苗，至今已有80年的使用历史，接种人群超过6亿人次。接种后超过95%的人在1周出现保护性抗体，30～35年内甚至可能终身都能获得较为稳固的免疫力。我国早在20世纪50年代就按照WHO规范开展了黄热病疫苗YF-17D的生产，已有60多年的历史，主要供潜在暴露危险的人群使用；至今我国仍保持年均生产数万份YF-17D疫苗的规模用于计划接种。由于黄热疫苗的安全性高、保护性好，已被国际公认为成功疫苗的典范。

（三）我国的黄热病疫苗结构基因遗传特征

黄热病毒基因组由3个结构基因片段C、M、E和5个非结构基因片段NS1/NS5组成。结构基因片段主要编码病毒的结构蛋白，与病毒基因的复制和对宿主细胞的入侵能力有密切联系。非结构基因片段编码与病毒复制有关的酶成分。黄热病毒结构基因在病毒减毒过程中发生了较多改变，与减毒株形成有关，承载病毒较丰富的遗传特征。

在我国黄热疫苗毒株与野毒Asibi株的比较中发现，我国黄热疫苗结构基因中存在与Asibi株不同的核苷酸和氨基酸，这些变化对减毒疫苗株的减毒特性具有重大的意义。现代对于黄热病毒疫苗株中的一些与减毒有关的核苷酸、氨基酸的研究已取得一些进展。通过3D晶体结构和蛋白质功能的研究中发现，E蛋白A结构域52位，200位氨基酸在黄病毒属中是保守的，并且包含交叉反应的表位。通过单克隆抗体研究黄热病毒E蛋白表位中发现，位于E蛋白B结构域的E299, E305, E331, E380位氨基酸参与病毒接触细胞受体的过程。其中E305位于E蛋白糖基化位点的上游，该位点氨基酸的改变可能使减毒株中出现了糖基化E蛋白的形式，或影响E蛋白的折叠。位于E蛋白C结构域的E170, E173位氨基酸与病毒中和表位极为接近。这些共同存在于所有17D黄热疫苗株中的氨基酸改变对减毒疫苗的形成非常重要，也是17D疫苗株的特征性标志。我国黄热病疫苗株，除了位点E173的氨基酸与Asibi株相同，在减毒过程中没有发生改变以外，具有上述17D疫苗株在结构基因区域的全部遗传特征。

在我国黄热疫苗与17D-204株、17DD株的比较中发现，我国黄热疫苗株除具有17D疫苗株的遗传特征外，还具有自身特殊的遗传特征，并且与17D-204株更为相近，与17DD株相差较多。氨基酸C40-L, C119-E, E173-T, E240-V仅存在于我国黄热疫苗株中。虽然在没有测定蛋白质3D晶体结构和功能的情况下不能够准确地预测单个氨基酸的改变是否会对蛋白质的空间构型和功能产生影响，但是从我国黄热疫苗60年的安全使用历史初步来看，这些位点氨基酸的种类未对疫苗的安全和有效性产生影响，而可能是我国黄热疫苗株独立传代中获得的特征性位点。

黄热疫苗毒种17D株自1937年减毒成功后已用于大规模的免疫接种，目前，国际上疫苗生产形成17D-204和17DD两个毒株体系。前者诞生于美国洛克菲勒实验室，后者在巴西进一步研究成功，仅用于巴西疫苗生产。我国黄热疫苗毒种1942年产于美国洛克菲勒实验室（毒种标签：“17D yellow fever vaccine.Rockefeller International Health Division,1942,10t NO.1028”）。资料和本研究结果表明，我国黄热疫苗毒种源自17D-204株，代次在230代左右。该毒种在我国又经过连续的54代鸡胚传代进一步减毒，传代过程中积累一些核苷酸或氨基酸的改变，具有自身特有的遗传特征，并通过多年使用证实其安全有效。

（四）黄热病疫苗的有效性

1．病毒滴度

疫苗一般在上臂皮下接种。50%的接种者能检测到疫苗毒株诱导的病毒血症，一般在接种后3～7天内发生，第5天是高峰。

2．诱导免疫反应的机制研究

研究表明黄热疫苗病毒可能在局部皮下组织固有免疫系统的树突状细胞和巨噬细胞内进行复制，然后从病毒感染的器官通过血液和淋巴系统运送到淋巴结。γ-干扰素被证实参与了黄热疫苗早期诱导机体免疫反应。Santos等研究在黄热疫苗YF-17DD接种第15天后可通过酶联免疫斑点测定检测到产生IFN-γ和IL-4的细胞数明显增加，说明IFN-γ和IL-4在黄热疫苗的免疫反应中扮演重要角色。对黄热疫苗接种后CD8（+）T细胞反应的动力学研究发现，有1%的CD8（+）T细胞在接种后可产生多肽特异的γ-干扰素，2周达到峰值，并在54个月后仍可检测到。在接种后7～9天的早期可以检测到阳性细胞四聚体，其主要记忆表型为CD45RA（+）CCR7（-）CD62L（-），这些反应都有助于提高黄热疫苗的有效性。

3．中和抗体

95%的接种者在10天后可产生保护性的中和抗体水平，30天后，99%的接种者都受到保护。中和抗体水平在接种后随时间而逐渐降低，但一次注射后保护性抗体水平最长可持续35年。WHO报道在巴西30例经实验室证实的黄热病病例，其中有2例已接受过疫苗接种，且都不超过20年。该报道没有提及这些患者是否可能与疫苗失效有关，但提示黄热疫苗一次剂量可能不能诱导终身免疫。对于有可能暴露黄热病的人常规推荐10年重复接种一次。另一方面，如果由于免疫状态发生改变而不适合再次接种，建议检测中和抗体水平，因为大多数人的保护性中和抗体水平都远远超过10年。正常加强中和抗体水平的重复免疫可以保持一个好的记忆反应，但也有一些报道说体内存在的中和抗体水平可能不利于加强免疫。

4．与其他疫苗同时接种

因为黄热病疫苗与其他疫苗相互之间没有干扰，黄热疫苗可与下列疫苗同时使用：麻疹疫苗、脊灰疫苗（口服）、百白破疫苗、乙肝疫苗、甲肝疫苗、口服霍乱疫苗、口服或注射用的伤寒疫苗，但要使用不同的注射器和在不同的部位接种。如果不是同时使用，其他活疫苗的接种必须在黄热病疫苗接种前或接种后至少一个月以上。该建议是基于下述假设：对第一种疫苗应答所释放的干扰素可能对其他活病毒疫苗具有暂时的抑制作用。

二、黄热病疫苗接种的对象

居住在黄热病流行地区的所有9个月龄或以上的人都应接种黄热病疫苗。暴露风险最高的人应最优先接种，如林业和农业工人以及生活在有疾病暴发史的村庄或城镇的人。从非流行区移民至流行区的人也应接种黄热病疫苗。在黄热病暴发期间，应根据地方确定的重点人群尽早为其接种黄热病疫苗。旅行者应在到达高风险地区前至少10天接种疫苗。接触黄热病毒的实验室工作人员，每10年复接种一次。

三、黄热病疫苗接种的禁忌证

（1）六个月以下的婴儿禁止接种疫苗，对6～8个月之间的婴儿不建议接种，但在疾病流行期间黄热病病毒传播风险非常高时除外。

（2）对鸡蛋严重过敏以及有严重免疫缺陷者，是疫苗接种的禁忌证。

（3）发热及急性疾病患者。

（4）严重心、肝、肾等慢性疾病患者。

（5）理论上讲，在妊娠期间不建议接种17D疫苗。但是，在疾病流行期间，黄热病毒传播风险极高的情况下，孕妇可接种疫苗。

四、黄热病疫苗的不良反应

全球已使用了6亿剂黄热病疫苗，安全记录很好，只是在疫苗接种后最初几天，有10%～30%的被接种者会有轻度全身反应如头痛、肌痛、不适和虚弱。严重的不良反应极少，但如果发生的话，就整个接种人群比较而言，婴儿（脑炎）和老人（多器官衰竭）更易发生。已报道过17D疫苗引起的三种不同类型的严重不良反应如下。

（1）一般副作用：黄热病疫苗接种5～10天内出现低热、轻度头痛、肌肉痛或其他非特异性症状，症状一般较轻，无须特殊治疗。据免疫预防咨询委员会（ACIP）报道数据，发生率在25%以下。

（2）速发过敏反应：发病率在1/25万～1/13万之间。一般发生于正常人首次接种黄热病减毒活疫苗后，在短期内可出现丘疹、风疹以及哮喘等症状，且症状一般在1周内逐渐消失。

（3）疫苗相关性疾病：黄热病毒具有嗜神经和嗜内脏的特性，由于黄热病疫苗是一种减毒活疫苗，存在有疫苗毒株毒性恢复的潜在危险。

黄热病疫苗相关的嗜神经毒性（YEL-AND）：一般于接种疫苗后4～27天内出现发热、头痛、呕吐、意识障碍等中枢神经系统损害症状，同时可伴有肌痛、关节炎等症状。有一部分患者表现为格林-巴利综合征和急性播散性脑脊髓炎症状。脑脊液检查可见淋巴细胞增多，蛋白升高，抗黄热病毒特异性抗体阳性，也有在病死儿童脑脊液中分离到黄热病毒的报道。

自1945年至今的文献报道，至少有26例该病发生，其中16例系9个月龄以内的婴儿。YEL-AND在人群中的发病率估计在1/800万左右。

黄热病疫苗相关的嗜内脏毒性（YEL-AVD）：发病较急，一般在首次接种黄热病疫苗后1～5天后出现临床症状。开始为一般症状，随后迅速出现肝、肾、血液、循环、呼吸等多器官功能的损害。

自1996年至2006年8月，全球已报道了使用黄热病疫苗后出现YEL-AVD的确诊病例12例和可疑病例24例，其中死亡病例14例，占61%。现有的证据提示，这些病例是由疫苗型病毒引起，并非疫苗病毒逆转为野生型病毒所致。该病的实际发生率目前难以确定，据ACIP估计，巴西资料显示为9/1亿，美国资料显示为25/1000万。

五、黄热病疫苗所致不良反应具体案例

人类对黄热病疫苗的应用也是一个不断完善的认知过程。现在已知的黄热病疫苗接种后的不良反应发生率为4%～33%，主要表现为中等程度的发热、头痛、背痛等。

由于黄热病疫苗是一种减毒活疫苗，存在疫苗毒株毒性恢复的潜在危险。2001年以来美国和澳大利亚等国相继报道了由接种黄热病疫苗所致的嗜内脏毒性、嗜神经毒性的严重不良反应的案例，这些案例的报道引起了美国疾病控制中心等的高度重视。1991—2001年美国共报告615例黄热病疫苗的不良反应。

2001年6月ACIP接到7例因接种17D制备的黄热病减毒活疫苗（YEL）引发的黄热病疫苗相关的嗜内脏毒性（以前称多器官系统衰竭症）。为此，ACIP认为应对YEL进行重点监测，经监测初步发现2例新的可疑YEL-AVD病例和4例可疑YEL相关的嗜神经毒性病例（既往称疫苗免疫后脑炎），虽然YEL对进入疫区的旅行者仍然是必须接种的，但需要强调的是对该疫苗需要继续进一步加强监测和及时对YEL相关病例做出临床评价。

在美国，对上市后疫苗的不良反应管理由疫苗不良事件报告系统（VAERS）负责。美国对YEL不良事件加强监测始于2001年6月，包括要求在接种疫苗时要及时报告接种疫苗的不良事件，并对与YEL相关的发热病例进行分析（即接种疫苗后30天内出现症状的病例）。

自建立和加强监测系统后，于2001年6月20日—2002年8月31日共收到117例接种YEL后的不良反应报告，而2000年至2001年的相同时期为104例。117例中6例呈现严重不良反应，表现为YEL相关脑炎或YEL相关多器官损害。6例病例均是接种美国生产的17D黄热病疫苗，且全部需住院治疗，最后恢复良好且没有任何后遗症。6例中首例不良反应病例报告于2001年4月，开始纳入轻症病例，但在按ACIP监测系统加强监测后重新归入严重病例。6例严重不良反应病例简述如下。

（一）多器官损害

例1男，75岁。于2001年4月27日为赴北非、以色列和土耳其等国旅行而接种黄热病、流感和脊髓灰质炎等疫苗，接种后1天，感觉淋巴结肿痛、头痛不适。2天后出现恶心、腹泻、出汗和发热。接种疫苗后第7天，由于突发肝肾功能障碍而住院治疗。入院体检体温38.7℃，次日由于血压过低和呼吸困难进行复苏救治，给予升压药、血透和人工呼吸等治疗。血、尿、便无细菌感染证据，毒性物质检测全部阴性。住院治疗24小时后症状缓解。急性期血清和组织样本病毒分离阴性，PCR扩增亦无阳性结果。第31天恢复期血清抗黄热病的中和抗体滴度1∶640。

例2男，70岁。于2002年3月28日为赴委内瑞拉旅行而接种黄热病疫苗，接种5天出现发热、呼吸困难、肌痛和不适。4月5日因发热、血小板减少，肝功能酶学、胆红素、肌酸等升高而入院。随后由于血压下降、呼吸困难而作气管插管，最终导致低钠血症继发肾功能障碍需透析治疗。血、尿样本作细菌、霉菌培养和病毒分离均呈阴性。入院后21、25和33天的血清样本和26天的胸水用黄热病毒共有序列的引物进行定量PCR扩增和黄热病毒分离均阴性。26天的血清中和抗体滴度为1∶280，后恢复出院。

以上两例均为70岁以上的老年人，发病较急，在疫苗接种后1～5天开始出现临床症状。初始为一般症状，随后迅速出现肝、肾、血液、循环、呼吸等多器官功能的损害。

（二）神经系统损害

例3男，36岁。于2001年9月17日接种黄热病疫苗准备赴巴西旅行，接种疫苗后13天出现出汗、发热39℃。接种疫苗16天时由于意识丧失伴严重头痛和41℃高热入院治疗。脑脊液检查WBC 0.406×109/L（淋巴细胞占优）、蛋白增高。血、尿和脑脊液的细菌、霉菌培养和病毒分离均为阴性。脑脊液中抗黄热病毒IgM抗体呈强阳性，但PCR扩增和病毒分离均为阴性。用ELISA方法检测抗东方马脑炎、圣路易脑炎、西尼罗脑炎和拉格罗丝脑炎病毒的IgM均阴性。住院5天后恢复。

例4男，71岁。为赴危地马拉旅行于2001年10月4日接种黄热病、伤寒、甲肝疫苗，6天后感觉不适和发热，接种疫苗后13天因思维不清、失语而入院治疗。体温38.4℃，白细胞升高但肝功能正常。脑脊液检查白细胞0.137×109/L，蛋白升高且抗黄热病毒的特异性IgM阳性，PCR扩增和黄热病毒分离阴性，同时作疱疹病毒、黄热病毒和肠道病毒的分离均阴性。住院治疗7天后恢复。

例5男，41岁。于2002年2月7日为赴委内瑞拉而接种黄热病、甲肝疫苗后6天，出现低热、头痛和肌痛症状，数天后症状加重，第16天，由于高热达40℃伴头痛和寒战而住院治疗。脑脊液检查白细胞0.063×109/L，单核细胞占优，蛋白升高。肝功能酶学正常，脑脊液和血液细菌、霉菌培养阴性，脑脊液中螺旋体属的血清学检查、隐球菌抗原和肠道病毒的抗原检测均阴性。脑脊液中抗黄热病毒特异性IgM抗体强阳性，但PCR扩增和黄热病毒分离阴性。5天后恢复出院。

例6男，16岁。于2002年5月17日接种黄热病疫苗准备去南非旅行。接种疫苗后23天感觉左上臂麻木，说话无力，且右侧肢体精细运动丧失，表现为失语和严重的关节炎症状。脑部显示弥散的核磁共振图像，脑脊液检查正常，第26天脑脊液检测到强阳性的抗黄热病毒抗体。脑脊液作PCR扩增黄热病毒特异核酸和黄热病毒培养均阴性，对洛杉矶斑疹热和疱疹病毒分离均阴性，红斑狼疮、自身免疫性疾病和代谢性酶系统检测均正常。用逆转录PCR检测科罗拉多蜱热也为阴性，脑脊液中无细菌和霉菌感染，该患者一直无发热，住院治疗3天痊愈出院。

例3、例6为嗜神经损害不良反应病例，发生于各年龄组，起病较缓，于接种疫苗6～23天出现症状。主要表现为中枢神经系统和末梢神经的损害，可伴有肌痛和关节炎等症状。

与接种黄热病疫苗相关的嗜神经损害不良事件已被发现多年。自1945年对生产用毒种进行标准化后，其不良反应发生率已大大下降。此后全球共报道黄热病疫苗相关的嗜神经损害病例27例。而黄热病疫苗相关的嗜内脏损害疾病是近年来才被发现的，自1996年以来，全球共发生12例。

美国CDC认为，人类的黄热病是由黄热病毒引起的发热性疾病，能引起肝肾功能损害和由于血小板凝集异常而导致出血。黄热病疫苗是由野毒株经多次传代减弱其嗜神经和嗜内脏毒性后的17D弱毒株制备的。但经核酸序列分析显示17D毒株的毒力没有回复的迹象，与疫苗相关的嗜神经性和嗜内脏性疾病可能是由于患者的异常反应所致，而不是疫苗毒株逆转为野毒型。已有证据表明有神经系统症状的病例是17D制备的黄热病疫苗引起的不良反应，在脑脊液中存在高水平的特异性抗黄热病毒的IgM抗体，脑脊液中IgM可能是由于接种了黄热病疫苗产生的血清抗体在血脑屏障受到破坏所致，但对黄热病毒的分离均阴性，提示并非疫苗毒种回复毒力引起的感染所致。

Mariannea等报道了在1990—2000年澳大利亚和美国由于注射黄热病疫苗后导致的不良反应事件中，至少有7例（5～79岁）为严重不良反应，其中6例死亡。鉴于黄热病疫苗发生的严重不良反应病例较多，印度后勤研究和新技术中心的Subhash对黄热病疫苗的安全性提出了质疑，并对疫苗的安全性监测提出了建设性意见。对黄热病疫苗的现行生产工艺需要进行全面评价。建议今后应进一步加强对接种黄热病疫苗后的嗜内脏损害和嗜神经损害等不良事件的监测，对发生的病例作详细的检查和临床评价，要求临床医生对接种黄热病疫苗后的24小时至30天期间内，出现嗜内脏损害和嗜神经损害症状和体温38.5℃的病例，均应立即报告AVERS。同时应尽可能详细报告临床及尸解资料信息，并保留疫苗剩余样品等。

虽然黄热病主要在南美和非洲流行，但是2016年3月起我国有病例报告，传播黄热病的主要媒介伊蚊分布广泛，尤其是我国东南沿海具有与南美相似的气候环境，国际间人员、货物等交往如此频繁，传播媒介伊蚊又无处不在，极易由疫区随货物、交通工具、人员等输入国境，因此，对黄热病的预防和监控显得前所未有的紧迫。同时，我国自1953年至今已生产黄热病活疫苗数百万剂之多。近期，每年由北京生物制品研究所生产10余万剂。其主要接种对象为途经或赴疫区的出国人员，均为零散接种，因此，不良反应报告至今无确切资料可供参考研究。

六、黄热病疫苗接种引起不良反应的主要危险性因素

黄热病疫苗接种后发生不良反应除了与疫苗的质量、贮存、运输、管理与使用等方面有关之外，主要与接种对象的健康、精神因素或病理生理状况密切相关。

（一）疫苗自身因素

黄热病疫苗和其他疫苗一样，由于其本身固有的生物学特性（如剩余毒力、毒力返祖、毒性性质等）、疫苗制造过程中添加的物质（如细胞生长因子、细胞残留碎片、培养基中的异种蛋白等）以及疫苗中的附加物质（如防腐剂、稳定剂等）都可能引起各种预防接种的不良反应的发生。

（二）过敏性体质

由于17D株制备的黄热病疫苗是经鸡胚细胞培养而成，对鸡肉蛋白、鸡蛋及蛋制品有过敏史的人容易对黄热病疫苗产生过敏反应。另外，疫苗中所含有的防腐剂、稳定剂也容易使有过敏体质者发生过敏反应。

（三）怀孕

有资料显示，黄热病疫苗接种于早孕妇女（孕期<3个月），能够导致早期流产及畸胎。故黄热病疫苗一般不用于孕妇，特别是早孕妇女。但在暴露的危险度极高危旅行无法推迟的情况下，且孕期在6～9个月时，可以考虑给予接种，毕竟孕妇接种疫苗后出现不良反应的机会和危害远比感染黄热病毒本身小。

（四）年龄

由于婴幼儿接种黄热病疫苗后容易产生严重嗜神经毒性不良反应，故黄热病疫苗一般建议用于9个月龄以上的儿童，但假如旅行目的地为黄热病高危险暴露地区，6～9个月龄的儿童可以考虑给予接种，但小于6个月龄的儿童为绝对禁忌证。

1998年，2份关于老年人在接种黄热病疫苗后引发多器官衰竭的报告引起了学术界对黄热病疫苗接种年龄问题的研究。研究者发现：相对于25～44岁人群，65岁以上的老年人在接种黄热病疫苗后发生系统性疾病的概率高出16倍。2001年《柳叶刀》报道了3例接种黄热病疫苗后致死的病例。3例病例都是以老龄人群发生的多器官衰竭为特征。因此，建议在给65岁以上的老年人接种黄热病疫苗的时候一定要慎重，特别是在询问老年人的疾病史和健康状况时要尽量详尽，以免发生急性副反应。近期有资料显示，60～69岁年龄段老年人接种黄热病疫苗后出现严重不良反应的发生率约4/10万，而70岁以上老年人的发生率为7.5/10万，均明显高于普通人群的0.05/10万～0.5/10万，提示对于60岁以上老年人有必要更好地进行疫苗接种的危险性评估。

（五）艾滋病（AIDS）患者及HIV感染者

由于出现免疫功能的缺陷，一般将AIDS患者及有症状的感染者列为黄热病疫苗接种的禁忌证。对于接种对象为无症状的H IV感染者，且旅行目的国是有高度暴露危险的黄热病流行区，可以给予接种，但由于机体对疫苗的免疫应答减弱，可能出现保护性抗体滴度不高。2002年泰国报道了一名53岁的无症状HIV感染者因接种17D黄热病疫苗后死亡的有关资料，引起人们对H IV感染者接种黄热病疫苗的安全性及效能的关注。国外有些旅行保健机构把检查H IV感染者的细胞表面受体（CD4）的数量（≥200/mL）作为是否接受黄热病疫苗接种的依据。

（六）胸腺疾病

Barwick等经过对23例接种后发生嗜内脏毒性病例的流行病学调查，发现其中4例有胸腺病病史，占17%，故认为胸腺疾病是黄热病疫苗接种后引起严重不良反应的一个危险因素。美国疾病控制中心建议有胸腺病（重症肌无力、胸腺瘤、胸腺切除术后等）病史者，接种黄热病疫苗必须慎重考虑。

（七）其他疾病

白血病、淋巴瘤等血液病患者，大量运用皮质类同醇激素的患者，接受器官移植者，接受放射性治疗者及化疗期的癌症病人，均一定程度存在免疫功能的紊乱或缺失，故应列为接种黄热病疫苗的禁忌证。

七、黄热病疫苗不良反应的预防与控制措施

黄热病疫情在非洲撒哈拉地区和南美热带地区仍广泛存在，随着这些地区与国际的交流日渐频繁，黄热病也时刻威胁着国际旅行人员的生命健康。对前往或途经黄热病疫区的人员实施预防接种黄热病疫苗，是保护易感人群的最可靠手段。鉴于黄热病疫苗接种后可能产生严重甚至致死的不良反应，应该引起相关部门的高度重视。作为对国际旅行者执行黄热病疫苗接种职能的部门，在开展国际旅行人员黄热病疫苗接种工作时，应根据接种对象的机体情况及其在旅行过程暴露于黄热病的危险程度，做出危险性评估，决定有无接种的必要。同时必须确保疫苗质量，加强疫苗管理，做好疫苗使用后的监测工作，把预防、控制和监测黄热病疫苗相关不良反应作为接种工作的一项重要内容，确保黄热病疫苗接种的安全、有效，防止各种严重不良反应的发生。黄热疫苗不良反应的预防与控制措施具体如下：

（1）在全国各地指定专门的黄热病疫苗接种中心，对各中心进行预防接种规范化管理。

（2）严把疫苗质量关，改进疫苗的规格及剂型。我国的黄热病减毒活疫苗目前是由北京生物制品研究所研制生产的，每年生产有10余万支之多，主要接种于途经或赴疫区的出国人员，由于均为零散接种，缺乏必要的监测手段，其出现的不良反应报告无确切资料可供参考研究。目前在我国口岸广泛使用的黄热病疫苗为1人份1安瓿，疫苗包装一开启，必须在1小时内用完，否则疫苗容易因丧失免疫原性而起不到应有的接种效果，并有可能受外界污染而引起不良反应。因此，疫苗生产研制部门应该加强疫苗生产质量控制和管理，进一步改进疫苗的质量，同时收集不良反应信息，及时总结、改进生产工艺，提高疫苗使用的安全性。检验检疫机构必须建立正常、统一的疫苗供应渠道，严格遵守《疫苗流通与预防接种管理条例》，严格冷链运输与低温贮藏，确保疫苗安全有效。

（3）强化无菌操作观念，确保安全注射。预防接种施种人员要按照卫生部制定的《2000—2005年全国预防接种安全注射行动计划》与《预防接种工作规范》的要求，实施“一人一针一管一用一灭菌”的安全策略，严格执行技术操作规程，确保安全注射。

（4）开展接种前咨询，权衡黄热病疫苗接种的风险和收益。预防接种之前，必须让接种对象明确接种黄热病疫苗可能出现的各种不良反应的危险性及其易患因素，结合自身健康状况、暴露的危险度及医生的可行性建议，仔细权衡疫苗可能带来的风险和疫苗在预防旅行中感染黄热病这一致命性疾病的效益，自己做出是否接种的决定，并提出书面的申请，签名确认。

（5）严格执行预防接种禁忌。由于接种黄热病疫苗可能产生严重的不良反应，同时黄热病疫苗又是WHO和《中华人民共和国国境卫生检疫法》要求的强制性接种疫苗，所以检验检疫机构在接受受种者的接种申请时，应该在衡量旅行者暴露的危险程度的基础上，严格执行接种的有关禁忌，杜绝扩大接种范围。同时做好应对预防接种可能出现不良反应的应急处理准备工作，确保突发不良反应能得到控制。对于有明显的接种禁忌证的出入境人员，在无法推迟旅行的情况下，检验检疫机构应给予出具《免于接种黄热病疫苗证明书》，同时指导其在旅行过程中做好各种必要的防护措施。

建立高效的黄热病疫苗监测系统及不良反应报告制度。必须建立疫苗质量的检测和接种人群人体免疫水平的评估，特别是对人体免疫力的检测与评估；必须与黄热病疫苗受种者建立起畅通的交流渠道，做好追踪随访工作，及时得到反馈信息，使各种不良反应得到及时的诊断和治疗，以便进一步对其做出合理而正确的临床评价。对接种黄热病疫苗后的24小时至30天内，出现嗜内脏损害、嗜神经损害及体温≥38.5℃的病例，应立即上报疫苗不良反应事件报告系统，同时应详细报告有关临床资料，并保留疫苗剩余样品。

附：世界卫生组织推荐前往前接种黄热病的国家或地区（2012年4月）

安哥拉

阿根廷

玻利维亚

贝宁

巴西

布基纳法索

布隆迪

中非共和国

喀麦隆

乍得

哥伦比亚

刚果

刚果民主共和国

科特迪瓦

厄瓜多尔

埃塞俄比亚

赤道几内亚

冈比亚

法属圭亚那

加纳

加蓬

几内亚

几内亚比绍共和国

圭亚那

肯尼亚

利比里亚

毛里塔尼亚

马里

尼日尔

尼日利亚

巴拿马

巴拉圭

秘鲁

卢旺达

塞内加尔

塞拉利昂

苏丹

南苏丹

苏里南

多哥

特立尼达和多巴哥

乌干达

委内瑞拉玻利瓦尔共和国