上篇 麻醉的理念

第一章 基础理论

1 “理想麻醉状态”——从医学到科学

“经验”作为临床医学的一个重要特征，使其不能完全纳入科学的范畴。现代麻醉学虽然拥有170多年的发展历史，但是同样被经验医学所束缚。在临床实践中，年轻麻醉医师经常会遇到这样的困惑：同样的麻醉，有的医师可以非常漂亮地完成，而有些医师却会遇到诸多困难，甚至手忙脚乱忙于应付，麻醉记录单上的血压、心率更是大起大落、让人心惊，这些多是源于经验欠缺。经验不同的医师对于临床麻醉有着各自不同的管理方法。因此临床麻醉学成为一门“艺术”，那些经验丰富、预判准确的麻醉科医师拥有高超的“艺术”，受到患者和同道的尊重；而更多的麻醉科医师为了获得这些经验而埋头苦练，因而无形中增加了手术麻醉的潜在风险。这种不科学的经验医学阻碍了当代麻醉学的发展。所以，对临床麻醉学进行科学诠释才能冲破麻醉学发展的瓶颈，推动先进理念广泛传播，提高麻醉质量，促使每一个麻醉医师都能够提供安全舒适的麻醉技术服务。理想麻醉状态正是基于这些认识而产生并逐渐发展完善的。

传统的麻醉概念是可逆性的意识消失，而现代麻醉概念则已经细化，目前已区分出了镇静、催眠、镇痛、肌松、抑制有害刺激反应等多种成分。而针对不同手术操作，区别不同成分来实施麻醉，就能够使临床麻醉在安全有效的前提下，最小限度地降低对患者生理功能的干扰，使患者在自然舒适的环境中接受麻醉手术，这是理想麻醉状态追求的目标。因此，通过集中体现当代科学技术的多种监测方法和指标，分别考察评价麻醉中的不同成分，不仅有利于临床药物的合理使用，更能够提高麻醉质量，揭去临床麻醉神秘的“艺术”面纱，使其成为可以重复再现的科学。通过对各种量化指标的监测评价，定量实施麻醉，已成为当代麻醉学对临床麻醉科医师的基本要求。

我们根据“理想麻醉状态”理念，通过各种临床监测技术手段，逐步完善了该理论内容，在麻醉、镇痛、肌松和抗伤害感受，以及循环、呼吸、血液、内分泌和神经系统功能监测等方面进行了深入细致的考察。通过评价各种监测指标在临床麻醉中的应用价值，在循环容量监测治疗方面开展了大量的研究，建立了“术前急性血液填充”的理论。同时也重点监测伤害性感受传递，寻找并建立简单有效的监测手段，以消除疼痛产生的各种应激和神经内分泌系统功能异常，在保证提供安全舒适的麻醉同时，最大限度地纠正患者的病理生理改变，从而达到麻醉治疗的目的。

我非常高兴就“理想麻醉状态”“急性超容量诱导期填充”等麻醉学新理念，以及围术期监测指标的科学评价等内容和各位同道一起交流。

1.1 理想麻醉状态与麻醉深度监测

麻醉深度监测一直是临床麻醉科医师关注的问题。然而要理解麻醉深度，必须首先明确麻醉及麻醉状态的含义，这些含义是随着麻醉学的不断发展而变化的。因此，麻醉深度的监测也是随着麻醉学发展而不断丰富和深入的。

1.1.1 麻醉及麻醉状态的定义

1846年，Oliver Wendel Holmes首先创用麻醉一词，并定义为患者对外科手术创伤不能感知的状态。1957年，Woodbridge将麻醉分为4种成分：感觉阻滞，运动阻滞，心血管、呼吸和消化系统的反射阻滞，以及精神阻滞（意识消失），可用不同药物分别达到不同效应。1986年，Pinsker将麻醉分为3种成分：瘫痪、无意识和应激反应降低，凡能可逆地满足3种成分的药物或方法均可用于麻醉。1987年，Prys.Roberts对麻醉的概念提出了独特的见解，认为麻醉应包含两方面的内容，即对意识和伤害性刺激反应的抑制。对意识的抑制使患者对手术刺激无感知，即1846年Holmes定义麻醉的内容。1990年，Stanski认为麻醉是对伤害性刺激的无反应和无回忆，不包括麻痹和意识存在下的无痛。可见麻醉定义的完善是随着所用药物而不断演化的。现代麻醉已不可能有简单一致的麻醉定义，因此，我们引入了麻醉状态的概念，包含两个层面的含义，即哲学意义上的麻醉状态与实际意义上的麻醉状态。

1.1.2 麻醉深度

1847年，Plomley首先提出麻醉深度的概念，并将麻醉深度分为3期：陶醉、兴奋（有或无意识）和较深的麻醉。同年，Snow将乙醚麻醉分为5级。1954年，Artusio将经典乙醚分期的第一期扩展为3级：第一级，无记忆缺失和镇痛；第二级，完全记忆缺失、部分镇痛；第三级，完全无记忆和无痛，但对语言刺激有反应，基本无反射抑制。Prys.Roberts认为麻醉是药物诱导的无意识状态，意识一旦消失，患者对伤害性刺激既不能感知也不能回忆，也就没有疼痛，而意识消失是全或无的现象，故不存在深度。存在的问题是需要一种可靠的指标来判断麻醉是否合适。可逆性意识消失是合适麻醉的基础，在这一基础上，抑制伤害性刺激引起的血压、心率变化、体动反应以及内分泌反应，这就是所谓临床适宜的麻醉。在没有伤害性刺激存在的前提下，绝大多数麻醉状态都是过深的，也即表现为血压下降、心率减慢、呼吸抑制等，这里既有药理性因素，如药物本身对中枢、心血管、呼吸系统的抑制作用；也有生理性因素，即交感神经被抑制后心血管系统整体功能的降低。但一旦有伤害性刺激存在，则大多数麻醉又显太浅。一些学者认为麻醉深度是一临床名词，决定于不同的药物效应和临床需求。

1.1.3 麻醉深度监测及临床意义

1.1.3.1 麻醉深度的临床判断

尽管近年来麻醉深度监测仪发展迅速，但临床体征的观察仍是判断麻醉深度的基本方法。判断麻醉深度的临床体征是机体对外科手术伤害性刺激的反应和麻醉药物对反应抑制效应的综合结果。临床体征除了血压和心率可准确测量外，其他大多数体征不易定量；手术与麻醉的相互作用使临床体征变得更复杂，从而增加了以此来判断麻醉深度的难度。常用于麻醉深度判断的体征主要包括：

（1）心血管系统：血压和心率。

（2）眼征：瞳孔对光反应、眼球运动及流泪。

（3）呼吸系统：呼吸量、呼吸形式和节律。

（4）骨骼肌反应：体动反应。

（5）皮肤体征：颜色、温度和出汗。

（6）消化道体征：吞咽运动、唾液分泌、肠鸣音和食道运动。

此外，抗胆碱能药、环境温度和湿度等均可影响出汗。

1.1.3.2 麻醉深度的仪器监测及临床意义

麻醉深度的仪器监测经历了广泛的研究和尝试，如容积描记图、额肌电、皮肤电阻、食管下段收缩性、心率变异性、原始脑电图和诱发电位等。脑电双频谱指数（bispectral index，BIS）及听觉诱发电位指数（auditory evoked potential index，AEPindex）成为监测麻醉深度的较有希望的应用指标，在临床上逐渐得到广泛应用。BIS主要反映大脑皮质的兴奋或抑制状态，BIS值的大小与镇静、意识、记忆有高度相关性，不仅与正常生理睡眠密切相关，还能很好地监测麻醉深度中的镇静成分，同时减少麻醉药的用量，确保患者术中无知晓、术后无记忆；提供快速清醒和拔管的指征，提高术后苏醒质量，缩短复苏室停留时间；使术后意识恢复更完全；使术后恶心、呕吐发生率更低；用于指导ICU患者镇静药用量，使患者维持于更加平稳的镇静水平；可使麻醉维持更为平稳，但对镇痛成分监测不敏感。很多研究表明，BIS与主要抑制大脑皮质的麻醉药如硫喷妥钠、丙泊酚、依托咪酯、咪唑安定和挥发性吸入麻醉药等的镇静或麻醉深度有非常好的相关性，而与氯胺酮、吗啡类镇痛药及N2O无相关性。为确保术中无知晓，术后无记忆，麻醉深度宜维持于BIS＜50.AEPindex不仅可反映皮质兴奋或抑制状态，用于监测麻醉的镇静成分，而且反映皮质下脑电活动，可监测手术伤害性刺激、镇痛和体动等成分。在七氟醚麻醉的患者中，当BIS值高于45时，50%的患者发生体动；当BIS值低于33时，发生体动的可能性小于5%.BIS值反映的是皮质电活动，是自发脑电位，而AEPindex监测的是诱发脑电位。麻醉熵（entropy）有2个参数——快反应熵（fastGreacting entropy，RE）和状态熵（state entropy，SE）。反应熵（RE）测定频率0＜f＜47Hz，熵范围0~100；状态熵（SE）测定频率0＜f＜32Hz，熵范围0~91，但熵的临床价值仍需进一步观察。

1.1.3.3 理想麻醉状态的概念

麻醉深度的监测问题，还可以从另一个角度来讨论，那就是到目前为止，麻醉学家和麻醉科医师并没有一个定义严格的、麻醉应该达到的标准。所谓“无意识”“无痛”有赖于患者苏醒后的回忆。而“生命体征平稳”究竟是一个什么概念，恐怕也很难界定。当麻醉科医师自己都不知道要监测什么的时候，自然也就不能出现符合要求的麻醉深度监测指标和设备了。因此，首先要建立麻醉的内在标准，可能会对麻醉深度的监测研究有所帮助。根据这一思路，笔者在1999年提出了“理想麻醉状态”的概念，以及与之相关的“麻醉诱导期急性液体填充”（当时称“急性超容量血液稀释”）的概念。通过近几年的临床实践和基础研究，证明这一思路具有一定的合理性，已在一定范围内被临床麻醉科医师接受。

1）麻醉状态的内涵

所谓理想麻醉状态是指满足以下条件的全身麻醉状态：

（1）无意识、无知晓、无术后回忆：如BIS＜50，或AEP＜30。

（2）抗伤害反应抑制适度：包括血压、心率的标准，BP（90~110）/（50~80）mmHg，HR＆55~80次/分；心脏应激反应的标准，SGT＜0.2mV；组织灌注的标准，Pleth（灌注指数）目前还未确定具体的数值标准，只能定性描述为指脉波波幅宽大、波幅高，尿量＞2ml/（kg·h）或＞100ml/h，血气分析示无酸中毒；应激激素水平为抗逃避反射抑制适度，即肌肉松弛良好。

2）理想麻醉状态的外延

所谓理想麻醉状态的外延即理想的麻醉全过程，包括4个构成要素：

（1）患者是否满意：是否全程无痛（包括术后恢复阶段）？是否全程舒适（包括精神心理方面是否消除了恐惧感和紧张、焦虑？生理方面是否无酸中毒、浑身酸痛、恶心呕吐、瘙痒、便秘、尿潴留等）。

（2）手术医师是否满意：麻醉是否平稳？肌肉松弛是否满意？是否及时补充失血？是否能依据手术进程及时调整体位、灯光、麻醉深度和肌肉松弛程度？手术后能否及时苏醒等。

（3）麻醉科医师自己是否满意：通过麻醉前访视，是否已消除了患者的焦虑？对患者的病情、手术方式、麻醉的特殊要求是否已了解清楚？麻醉计划是否完善？准备工作是否充分？麻醉诱导是否平稳？麻醉过程中是否达到理想麻醉状态？苏醒是否平稳？拔除气管导管是否顺利？有无麻醉并发症等。

（4）社会方面是否满意：是否是以最小的代价取得最佳的麻醉效果等。

3）实现理想麻醉的途径

（1）完善麻醉方法：如采用复合麻醉，将心血管活性药作为麻醉药物的组成成分。

（2）制订麻醉指标的控制标准：即理想麻醉状态之各项。

（3）发展麻醉深度监测指标和设备。

（4）通过质量控制的方法，对麻醉过程进行不断的完善和改进。

1.1.3.4 麻醉深度监测的前景

麻醉深度是对镇静水平、镇痛水平、刺激反应程度等指标的综合反映，而这些指标反映的中枢部位不尽相同，所以麻醉深度监测应该是多指标、多方法综合监测的结果。或许可以将目前已有的监测指标进行加权平均，得出一个能真正反映临床麻醉深度的指数。深度监测的标准应满足如下条件：能显示知晓前的浅麻醉阶段；能准确反映麻醉药在体内的浓度；对不同刺激模式，尤其是外科手术刺激敏感；能即时显示结果；能在统一标准下反映所有麻醉药的麻醉深度；要经济、使用方便。BIS、AEPindex和熵越来越受到关注，它们都是临床麻醉深度监测较理想的新指标，但目前理想的麻醉深度监测仪显然没有达到理想标准，但上述这些标准可作为麻醉深度监测今后发展的目标。

1.2 麻醉深度及其监测——如何改进我们的麻醉？

有关麻醉深度及其监测，随着近年研究的日益深入，新的监测设备和技术层出不穷，使人们对这个问题有了新的认识。本文根据这些新的认识，重点讨论我们面临的困惑和解决问题的思路。

1.2.1 关于麻醉深度

笔者在数年前曾提出麻醉深度可从哲学层面和临床麻醉层面两个层面去认识的观点。从哲学层面上说，只要是通过使用药物，使意识达到可逆性的消失程度，即已进入麻醉状态。虽然近年来的研究表明，人的记忆分为内隐记忆和外显记忆，在意识消失和内隐记忆消失之间仍然有一段距离（即仍有麻醉深度的变化），但从哲学抽象的角度来说，意识消失和外显记忆、内隐记忆消失是两个概念，前者是哲学概念，而后者是科学概念。就意识而言，外显记忆的消失表明意识已丧失，即患者苏醒后已无法清晰回忆在麻醉期间所感受的刺激。他（她）们的大脑无法对所受到的刺激进行加工和储存，也无法在事后对这些刺激进行提取和复述。内隐记忆所反映的是大脑皮质下加工的感受和记忆，事后所能重现的也以躯体和自主神经系统反应为主，仍然可以认为是无意识的产物。从这个角度出发，我们可以认为，意识消失是全身麻醉的开始，意识恢复就是全身麻醉的结束，因而无所谓深浅与否。

但是，哲学层面的麻醉不代表可以完成手术。因为手术所带来的强烈刺激，使得患者产生：

（1）逃避反射：表现为体动、挣扎。

（2）以交感神经兴奋为主要表现的倔强状态：出汗、流泪、血压升高、心跳加快。

（3）以神经内分泌轴为主的长时程反应：包括各种应激激素的释放和血管活性因子的释放。

这些表现从根本上说反映患者感受到了“疼痛”。但是，如果患者已无意识存在，则这些在别人眼里所看到的“痛苦”，并不代表患者本人主观感受到了“痛苦”，而只是患者的身体感受到了“疼痛”，只是患者身体的反应而已。这些反应从根本上说对患者是有害的，必须加以适当的抑制。由此带来了临床上的麻醉深度问题。以吸入麻醉药的经典理论MAC为例：1MAC表示50%的患者对切皮刺激发生体动反应时的肺泡气麻醉药物的浓度；而只要0.6＆MAC，患者意识就已经消失；但要使95%的患者对切皮刺激无反应，则需要1.2~1.3MAC；要完全抑制气管插管时的心血管反应，则需要1.7MAC.从这个例子可以得到几个结论：

（1）所谓“麻醉深度”，主要是指麻醉后抑制伤害性刺激所需要的麻醉深度，在意识已经消失后，再度增加的吸入麻醉的浓度也好，静脉麻醉药物的剂量也好，都是为了抑制伤害性刺激引起的机体过度反应而已，与意识的进一步抑制并无大的关系。也就是说，从意识消失到达到临床满意的麻醉深度间所使用的麻醉药物，主要不是为了“麻醉”，而是为了控制交感内分泌反应和血流动力学的波动。

（2）如果有新的用药组合出现，并在临床麻醉中得到应用，只要它能满足患者麻醉中无意识、手术中无过度应激、苏醒后无记忆，就可以认为是达到了基本的麻醉要求。由此可能带来某些完全不同于传统麻醉方法的麻醉方式。

（3）如果能以外周神经阻滞或脊髓神经阻滞（临床麻醉中的腰麻和硬膜外麻醉）来阻断伤害性刺激的上传，则只要0.6MAC的吸入麻醉浓度即可使患者进入麻醉状态（可参考岳云教授所做的工作）。

根据上面的讨论，可以认为，过去所讨论的麻醉深度，由于没有能很好区分意识消失和伤害感受抑制这两个既紧密关联又各自独立的概念，因此在实践中常把两者混为一谈。带来诸如把全身麻醉中的血压升高和心动过速称为镇痛不全的说法。这里可以引一下英语文献中的说法：英语中pain这个词指疼痛，但仅限于意识存在的清醒患者，如I feel pain，I got pain on my leg，但如果是全身麻醉下的手术患者，则从来不会使用pain这个词。这种文化上的科学传统（可能对英语国家的人来说也不一定能意识到），已经告诉西方人，疼痛是以感觉存在（即意识存在）为基础的。如果意识丧失，则体动等逃避反射已转变为对伤害性刺激的感受所产生的反应了。因此，你所看到的患者的痛苦表现，患者自己并不知道。由此我们可以明确，当意识消失时，患者即已进入麻醉状态；以后所谓的临床麻醉深度调控，只是对伤害性刺激和机体应激反应两者间的平衡而已。

有了上面的认识，我们对麻醉深度监测所面临的困惑——对应激反应（姑且按大家的习惯称之为疼痛）的监测迟迟未能取得如BIS、AEP、麻醉熵那样的进展就不奇怪了。因为手术对机体所造成的伤害性刺激是不断变化的，而麻醉是随着机体接受刺激后所产生的不同程度和不同性质的反应来调节的，这种反应既可以是受到切皮刺激后的瞬时交感神经反射，也可以是一段时间的手术后所引发的交感内分泌反应；因此，当手术因某种原因暂停时，由于失去了伤害性刺激，机体必定表现为麻醉过深。通过减浅麻醉使机体生命体征平稳后，如再开始手术，则麻醉必定过浅。这种对反应的追随，使得对麻醉深度的监测自然地转为对血压、心率的监测。而血压和心率受手术、失血等影响则是众所周知的。显然，我们有必要从另外的角度来考虑如何解决这一问题。

1.2.2 关于麻醉深度监测

如果我们把麻醉的组成要素拆开来，那么可粗略地分为意识、疼痛、肌松以及交感内分泌4个方面，或更简明地分为意识、肌松、抑制应激（抗伤害感受，包括镇痛、抑制交感内分泌反应），这有助于我们了解目前有关麻醉深度监测的进展。

1.2.2.1 意识的监测

意识曾是麻醉监测研究的焦点。如何保证麻醉患者无意识，避免术中知晓，这个问题困扰了麻醉科医师很多年。由于意识的产生源于大脑，人们很自然地想到用脑电图来反映麻醉深度。但原始脑电的复杂，不用说麻醉科医师，就是神经专科医师也为之头痛。随着计算机技术的进步，通过对原始脑电的快速计算和加工，逐步产生了一系列源于脑电的、用于监测意识深度的技术，如qEEG、边缘频率、中位频率、BIS、AEP index、麻醉熵、CSI、Narcotrend等。其中大多数已商品化，在临床麻醉中得到了广泛的应用。BIS是目前使用最广泛的技术，其他则在不同国家和地区得到一定程度的推广。对这些技术所展开的研究，已初步解决了判断麻醉患者意识存在与否的问题。对于各种技术所对应的意识消失与否的95%和99%把握度的具体数值，也有了大概的了解。比如BIS，其所对应的95%和99%把握度的数值分别是63和53，因而小于BIS 50时即可认为意识已经消失。这与临床麻醉中观察到的静吸复合麻醉中达到稳定麻醉状态时BIS多在40~50之间是一致的。美国为加快周转所提倡的快通道技术，将BIS设定在60左右，虽然可以快速苏醒，但发生术中知晓的可能性也大大增加。而为了追求内隐记忆的消失，将麻醉加深到BIS＜40，也因其潜在的危险而受到质疑。目前对于意识深度的监测，还有很多问题需要解决，比如：意识是否有一消失与否的临界点？如果有，那么男女老少之间是否一致？意识与记忆的关系，是否麻醉必须使内隐记忆消失？如果必须使内隐记忆消失才是完全的麻醉，那么目前所使用的麻醉技术和药物是否有潜在的危害？这些危害是什么？对麻醉后中远期的记忆是否有影响？与麻醉后认知功能障碍是否有关系，等等。显然，目前我们还只是刚刚跨进了一个新的门槛，仅仅能够判断患者意识存在或消失与否，仅此而已。此外，意识监测的成本依然较高，目前尚无可能为每一位手术患者都进行意识监测，也限制了人们对麻醉后的意识变化的深入了解。需要补充的一点是，BIS问世时曾被称为麻醉深度监测，目前已改为镇静深度监测，这个改变是值得玩味的。

1.2.2.2 肌松的监测

肌松监测是目前除血压、心电监测外最为成熟的技术。由于缺乏新的需求的刺激，因此目前进展不及麻醉其他要素的监测研究活跃。可能是因为目前所具有的技术已基本满足临床需要；也可能是肌松监测本身就不及意识和抗伤害感受监测重要（单向性，只要加大肌松药剂量就可得到满意的肌松），仅在麻醉恢复期作用明显。

1.2.2.3 伤害感受的监测

随着意识监测的初步解决，人们逐步认识到，意识的消失只是麻醉的基础，只是镇静程度的监测，与临床麻醉所要求的深度并非一回事，因此近年来的研究重点逐步转移到抗伤害感受的监测上。由于以往麻醉科医师均以血压和心率的高低来判断临床麻醉的深浅，所以在BIS问世后，人们首先将血压、心率的变化与BIS数值联系起来。当血压、心率增高而BIS也高时，便认为是麻醉过浅，此时有知晓的危险，应当加深麻醉。而当血压、心率增高，BIS在适当范围时，便认为是“镇痛”不全，应当给予阿片类药。这种结合BIS变化观察血压、心率的方法，较之没有BIS监测无疑是一个进步，但从临床麻醉的角度来看，进步也确实有限。此后，曾有公司根据心率变异性的原理，将心率变异性数据经计算机处理后得到心率变异性指数（HRVI），并将其称为镇痛监测仪（analgesic monitor）。它的原理是心率变异性（HRV）受自主神经系统控制，当交感副交感神经的关系趋于平衡时，HRV变小；而当其趋于失衡时，HRV加大。在强应激下，HRV加大。而HRVI是模仿BIS设计的0~100的无量纲，通过临床观察，得到0~20为“镇痛”过度，20~40为“镇痛”适当，40~60为“轻度镇痛不全”，＞60为“镇痛不全”的结果。这项监测技术迄今为止尚未得到认可，其原因可能是：①早期文献均为德文，流传范围有限；②过于敏感（其实可能真实反映了机体对刺激的反应），使麻醉科医师有无所适从的感觉；③对阿片类药物反应过度。今后其命运如何，不得而知。但这个思路还是很不错的。

其他监测麻醉深度的技术中，有AEP和麻醉熵中的反应熵均声称能有效监测抗伤害感受的变化。我们也做了一些临床观察，目前的结果并不理想。

我们在开始接触这个问题时，首先想到机体的反应及其表现形式。机体对伤害性刺激的第一反应是逃避、交感兴奋和倔强状态。逃避反射表现为躁动，但在广泛使用肌松药的今天，它的意义已不像乙醚麻醉时代那样重要。于是我们从交感兴奋入手。我们注意到，当气管插管和切皮时，由于交感神经的兴奋，脉搏血氧饱和度的指脉波波形有非常明显的变化，波形明显变小，表明存在血管收缩。随着刺激的结束，波形逐渐恢复。随后我们开展了一系列的工作。我们首先提出将指脉波波形变化列为“理想麻醉状态”的组成要素之一。然后我们比较了该波形变化与肾血流量变化的关系，证明外周血管收缩与肾血管收缩是同步的。最近我们与华翔公司合作，将该波形进行量化处理，提出“灌注指数”和“伤害性刺激指数”的概念，希望能对麻醉深度监测中的抗伤害感受的监测提供帮助。从目前结果看，这些参数对提高麻醉内在质量、改善麻醉期间的组织灌注有肯定的意义，但最终能否成为麻醉深度监测中抗伤害感受监测的成熟参数，还有待进一步的研究。

有关麻醉深度监测今后的发展方向，我个人倾向于仿真技术，即模仿麻醉科医师的判断处理过程，将现有的各项参数组合在一起进行综合判断，并通过给出各自的权数进行加权平均或运用模糊计算技术，给出麻醉的实时状态以及下一步的给药方案，实现麻醉的最优化控制和自动控制。

1.2.3 如何改进我们的麻醉

通过以上部分的讨论，我们已经明了，那种追随机体对伤害性刺激的反应的做法，其效果是值得怀疑的。即使有了成熟可靠的抗伤害感受监测，麻醉科医师也没有可能随时根据手术刺激的强弱、患者反应的高低来调节麻醉深度。而且临床上可以观察到，凡是以这种思路来进行麻醉管理的医师，其麻醉效果多半要打折扣。显然，我们有必要反思我们现有的麻醉理念和麻醉方法。

1.2.3.1 如何减少麻醉手术中血流动力学的波动

从前面的讨论可知，在确保意识消失后，所谓麻醉深度就是麻醉对反应的抑制和与刺激所引起的反应之间的平衡关系。具体表现在血压、心率的波动上。因此，如何减少血流动力学的波动，成为麻醉管理的重要内容。很多麻醉科医师以牺牲组织灌注为代价，将血压、心率维持在正常高限，这种做法显然是不可取的。尤其在大失血休克的情况下，通过减浅麻醉甚至停止麻醉的做法来使血压恢复到“满意”的水平，更是完全错误的。也有人受所谓“循证医学”的理论影响，在麻醉中严格限制液体的输入，整个手术主要靠小剂量升压药物来维持血压，其结果与使用浅麻醉是一样的。这些人对麻醉的理解停留在比较表面的阶段，没有认真思考手术前后与麻醉各个阶段体液的需求，把麻醉后交感失张力（在无应激下）与手术后交感高张力状态等同起来，把麻醉中需要一定量的容量填充与手术后需要控制水钠潴留等同起来，显然失于偏颇与教条。

我们在多年实践的基础上，提出了以“诱导期急性超容量填充”（即原超容量血液稀释）概念为基础的麻醉管理模式。

其根据是：

（1）择期手术患者，经午夜禁食、水后，由于正常代谢和不感蒸发，通常处于轻度脱水状态。

（2）目前所使用的麻醉诱导药物异丙酚，较硫贲托钠和乙咪酯等，有更强的扩血管作用，即诱导后通常出现有效循环血量相对不足。

（3）清醒状态下，人体可根据各个部位、组织的代谢状态来自主调节、分配血流量；而麻醉状态下这种能力则丧失或部分丧失，导致组织灌注不足，需要通过增加总体灌注流量，来满足各部位的组织灌流。

其具体做法是：在诱导阶段，通过输注晶体液8~10ml/kg补充组织脱水，输注人工胶体液8~10ml/kg填充麻醉后血管扩张引起的有效循环血容量不足，使血管床有效充盈，从而使整个手术过程均可维持比较满意的血流动力状态。

这种做法的好处是：

（1）血流动力学平稳，因为液体有很好的缓冲性。

（2）可保证组织的充分灌注。

（3）可维持较深的麻醉，有效避免术中知晓。

（4）应激反应轻，炎性因子释放少，有助于术后恢复。

（5）有效降低手术后的恶心、呕吐的发生率。

对于外科医师顾虑的手术后液体正平衡，可通过手术中后期开始利尿（襻利尿剂、高渗利尿剂）加以解决。

1.2.3.2 心血管抑制性药物能否成为麻醉的组成部分

我们在1999年开始思考“全麻本质”的时候，就提出过这样的思路：既然麻醉的底线（本质）是无意识，那么当我们能够保证患者无意识时，我们是否可用心血管活性药物来控制血流动力学的波动？或至少可以减少麻醉药物的使用量？当时我们举了肌肉松弛药作为例证。在现代全身麻醉中，肌肉松弛药是必要的组成成分，但它既不能阻断伤害性刺激向中枢神经的传递，也不能阻断中枢神经发出逃避反射的指令，它只是在指令到达效应器前阻断了指令的传递。对于肌肉松弛药在麻醉中的使用，没有任何人提出质疑。那么，我们是否可模仿肌肉松弛药的应用，通过使用心血管活性药来抑制麻醉手术中的应激反应呢？我曾就这个问题征询过很多权威教授的意见，迄今为止尚无一人给予正面的肯定。我可以理解他们的难处。首先，这个问题过于敏感，它首先是个医学伦理问题。你明知不用麻醉药或镇痛药物患者会“疼”，你为什么还要这样做？其次，我们已经有这么多、这么好的麻醉药和镇痛药，你为什么还要标新立异？第三，我猜他们可能从未认真思考过这个问题。而我本人则认为，这个问题是有其合理性的：

（1）我们已知意识消失仅需0.6MAC的吸入麻醉药浓度，从0.6MAC到能完成手术的1.4MAC的麻醉，主要是为了抑制伤害性刺激引起的有害反应。

（2）我们已初步解决了判断患者意识存在与否的问题，而且可以比较有把握地说，在肯定患者意识已消失后，患者本人主观上并未感受到外人所看到的“疼痛”表现。

（3）在此基础上，如果我们使用小剂量心血管活性药物来抑制伤害性刺激引起的反应，至少可以降低患者血流动力学波动的幅度，使麻醉更为平稳。

我们最近在腹腔镜手术患者中做了一组试验，对照组患者需要用7.3%吸入浓度的地氟醚才能完成手术，而BIS则低于40；接受小剂量拉贝洛尔或尼卡地平的患者，则5%左右的地氟醚即可完成手术，BIS在40~50；而将这两种药合用，则地氟醚浓度更低至3.9%，BIS也在50左右。所有患者手术后均无知晓。此外，接受尼卡地平的患者，手术后镇痛药的使用量也小于其他患者（有关钙离子和钙通道阻滞剂在疼痛中的作用，想来大家并不陌生）。

这个工作的意义不在此赘述。我想比较的是它和目前美国流行的在麻醉中使用β受体阻滞剂来预防心、脑血管并发症。这种做法近年来在美国近乎时髦，但他们不敢挑战传统，而使用了预防围术期心、脑血管并发症这个可以为大家所接受的概念。我想经过认真思考的人，是可以看出这两个概念间的差距的。

1.2.3.3 我们敢于接受改变现状的挑战吗

最后，我想用这样一个提问来结束我的讨论。在考虑回答这个问题前，我们每个人最好都想一想，我们所学到的麻醉理论、麻醉技术、麻醉方法，是百分之百正确的绝对真理吗？我们一定要跟着国外专家的意见走而不能有自己的理论、观念和创新吗？从实践中来的宝贵经验，特别是那些患者用自己的生命、伤残所留给我们的所谓“麻醉意外”事件，难道真是可以忽略不计的“专家意见，是最低等级的证据（按循证医学的理论）”吗？

让我们一起来迎接麻醉学的变革吧。让我们一起来接受这些变革所带来的挑战吧。

（本文原载于新青年麻醉论坛，2015.1.28）

2 关于循证医学之浅见

2.1 循证医学中的共性与个性或称合理性

很多网友质疑我能否胜任中华医学会麻醉学分会的主任委员之职，主要依据之一就是循证医学以及相关指南已是世界潮流，这个家伙居然不信！？这样的人怎么能够带领中国麻醉学科走向世界？走向现代化？走向辉煌？甚至言之凿凿，中国麻醉学科难言发展！我也时时反省，是否是我的脑袋真的进水了？毕竟“世界潮流，浩浩荡荡，顺之则昌，逆之者亡”，中山先生之遗言尚犹在耳，你竟想“反潮流”？敢乎？当然不敢。但我闲下来又时时犯嘀咕，人有千奇百态，病有万种风情（表现），岂是几条指南所能覆盖？如果就凭记牢几条指南便可成为名医，那还要医科大学和医学院干吗？还要教授、名医干吗？

言及循证医学以及相关指南，我想先谈谈我个人的看法。我好吃，喜欢用餐饮来做比喻（虽然有网友讥讽我满篇吃喝，毫无学术；但谁让我有幸是个中国人呢？老祖宗给我们留下了那么丰富的遗产，又兼改革开放多年的成果，使我这个曾经经历过食不果腹年代的人，对吃有特殊的嗜好，不及时享用，岂不浪费生命？）。打个不那么恰当的比喻，指南和规范犹如西方洋快餐。全世界餐饮业的质量控制，恐怕都不如洋快餐来得好。你走在世界各地，除了文字和价格不同外，店面、招牌、东西基本上都是一样的。这恰如用指南看病，可以按图索骥，简单了，规范了，但个性也就没有了。我曾参加过一个国际排名三甲的某著名大药厂组织的培训，授课的教授来自欧洲。他给我们讲的主要内容就是一张流程图。然后要你熟悉该病的诊疗程序，并告知你只有两个药有效（其中一个最新的是那个药厂生产的），疗效可以达到80%以上。我问，如果无效怎么办？他答，看指南。一个箭头，指向手术（go to surgery），请。那没有其他办法了吗？你不尝试一下用其他药物吗？他觉得很奇怪，我不是已经讲过了吗，其他药物疗效只有40%~60%呀，你怎么还会去用呢？参会的其他国家的代表一片哄笑，大概都觉得我是个白痴了。我就讲，你比较的是几种药物之间的疗效，你的新药疗效总体上也确实比那些老药好；可是你能肯定你那个80%的疗效就覆盖了那些老药治疗的所有患者了吗？有没有可能用你的新药治疗无效而老药可能有效的情况呢？你做过这样的观察和统计吗？这下轮到他无语了，其他人也笑不出来了。我再问（恕我小心眼儿，得理不饶人，看过我的帖的人都知道我有这个毛病），您平时看病就是这么看的吗？他说是呀，我们要严格按指南来看病，用指南来规范我们的日常工作。你觉得有什么不对吗？我说如果您是刚毕业没有几年的住院医师，我不觉得您有什么不对；但您作为一个该领域的著名教授也这么看病，您自己不觉得有什么地方不对吗？一阵沉寂，主持人赶紧宣布时间已到，会议结束。

谈完洋快餐，可以讲讲中餐、法餐、意大利餐、日餐等诸多能够在国际上列为美食的东西了。这些餐饮，代表了东西方不同的文化底蕴，但它们都有一个共同的特征，就是即使菜名都是一样的，你也很难吃到同样味道的东西。因为即便是同一个厨师，他所做出来的东西，也会每餐不同，也就是说相比于洋快餐，它们的规范性、质量控制都不那么好（这大概也是中餐的快餐业始终没有成功的原因所在吧？）。因为每个厨师（尤其是名厨）追求的都是如何做到与众不同，虽然他们都有各自的基本味道和操作程序（也属指南一类？）。也正是因为这个原因（这些个餐饮文化的每个从业人员的潜意识里都有这个情结，除非是那些不思进取的人），才使得这些餐饮有别于洋快餐而自立于世界餐饮文化之林，而被冠之以“美食”。有谁会说洋快餐是美食呢？当然也是有的，就是那些还没长大的小朋友们（我们很多网友是否也有点儿像这些小朋友？嘻嘻，开个小玩笑，别当真）。这个全世界普遍存在的现象，是否与我们日常看病的情况类似？如果我们的医院，今后大家都背诵着一样的指南，使用同一家药厂生产的药物，来治疗全国各地的患者，现实吗？真如此，那倒真是∗∗主义、世界大同了。大家也不用每年都忙着写论文、评职称了。只要时时紧跟最新发布的指南就可以了。教授们也好回家了。因为讲到背诵指南，老先生们可硬是比不过新同学的[DXY麻醉与疼痛版上不是也有网友提出是否可以让老人们（包括俺们这些主委、副主委们）和年轻人一起参加住院医师规范化培训的考试吗？呵呵]！可广大的患者会买你的账吗？他们会去一家标榜自己是严格按照最新发布的国际指南或国家指南治病的医院看病吗？他们会去一家自称“你在我这里看病可以得到绝对的公民待遇，因为每一个给你看病的医师水平都是绝对一样的”的医院看病吗？不会的。肯定不会的。（如果真有人去选这样的医院看病，正常人会不会想他脑子是否不好？）。他们会先去打听，我这个病全国（有钱人全世界）哪个医院比较有名？哪个教授比较有经验？或该领域哪几个人有可能治好我的病？然后再杀将过去。这也就是为何大医院始终人满为患的道理所在。这些名医、名教授如果是和小住院医师一样，也是按指南诊断、看病，那他们凭什么要顶着名医的头衔？让患者多付出N倍的挂号费？

2.2 形成循证医学证据的临床随机对照研究中隐含的医学伦理问题

谈到循证医学，本来我想起个头发起讨论，然后再去讨论RCT，尤其是大样本多中心实验中隐含的伦理问题，循证会否成为大药厂的摇钱树问题，等等。可惜不论我说什么，总有些人杀将过来，我也总感寡不敌众，遂兴致全无，未完待续也就只好不了了之。前两个月不知在哪里看到，说英国BJM，不列颠医学杂志的资深评委，写了一篇编者按，大意是质疑循证医学，说循证医学大行其道的10年，全球药费增长了60%多，而实际疗效的增长则远远不及，直言循证医学不过是大药厂出钱，大牌教授组织搞出来的东西，我又心中暗暗窃喜，为自己那点儿小聪明预言得到应验而感到自豪。

写到这里，我又想起以往大肆争论的几个话题，比如美国麻醉科医师和麻醉护士的问题，宾夕法尼亚大学的老外在今年年会上告诉我，他那里无痛胃肠镜的麻醉连麻醉护士都嫌成本高，已经下放给麻醉技术员来干了。我又暗暗窃喜，感觉老美真是直截了当，什么麻醉科医师的地位不地位的，怎么赚钱怎么来呗。

我记得当年论战正酣时，我曾写道，丁香园的好处就是，帖子都摆在那里，有些争论不休的事，不妨先放放，过几年后再看也不迟。现在回头去看，有些东西自然就明白了。

有些体会，愿与大家分享。一是热点问题，之所以成为热点，在于触及了一些根本矛盾，所以不能简单地就事论事，而应从矛盾冲突的背景出发，看看今后的发展趋势。二是要看争论双方的观点，是否符合基本的常识，是否符合基本的逻辑关系。三是要破除殖民地思维，不要一听是美国人说的，自己先自膝关节弯了。

（本文原载于丁香园，2010.12.7）

3 高频喷射通气研究的某些进展

近年来，高频通气（HFV）技术引起了广泛的注意。虽然其确切机理还有待阐明，但一系列实验结果和临床初步应用已使人们对这一新的通气技术有了进一步的认识。目前研究较多的有3种主要类型，即高频正压通气（HFPPV）、高频喷射通气（HFJV）和高频振荡（HFO）。本文主要复习HFJV研究的某些进展。

3.1 关于HFJV的命名

HFJV是在喷射通气和HFPPV的基础上发展起来的。Sanders曾报告用高压氧间断喷射，在支气管镜检查中维持了正常通气。以后Sanders等发表了一系列有关HFPPV的报告，认为这种技术具有气道压低、循环干扰轻、自发呼吸反射性抑制等优点，Klain和Smith吸取这两种技术的特点，发展了HFJV技术。

HFV的分类和命名迄今尚无公认合适的定义，HFJV和HFPPV尤易混为一谈。有人按通气频率将1~1.8Hz（60~110次/分）称为HFJV；而将6.7~40Hz（400~2400次/分）称为HFO.这样划分显然比较机械，也无足够的理由。目前虽仍有人将HFJV称为HFPPV，但多数人认为，这两种技术还是有很大差别的，生理效应也可能有所不同（尽管在临床应用方面两者并无很大差别），只有具备高频（＞60次/分）、使用压缩气体经小孔导管喷射（Jet）、有Venturi效应、产生气体卷吸现象等特征的机械通气，才能称为HFJV.至于HFPPV则是特指Sjostrand所使用的气动阀原理、容量控制、低内部顺应的呼吸机所进行的高频通气。

3.2 实验研究

3.2.1 HFJV的影响因素

早期曾推测HFJV不受顺应性影响。近年的实验结果提示，HFJV的通气效果（通常以PaCO2水平为指标）与潮气量大小有密切关系，而潮气量大小受驱动压、频率、吸气时间、气管导管阻力、肺胸顺应性、功能残气量、吸气末正压（PEEP）效应等因素的综合影响。Carlon证明，潮气量随驱动压的加大而呈线性增加。Davey等用模拟肺研究证实，频率加快使分钟通气量加大，而潮气量减少；如顺应性降低，潮气量也减少。Rouby等在100次/分频率下比较了不同呼吸比（0.25，0.47，0.63），当驱动压（30磅/平方吋）不变时，吸气时间越长，喷射气量越大，PaCO2越低。Banner等将频率增至200次/分以上，吸气时间≥30%时，则有呼气时间短造成的气体陷闭、肺泡气量降低和PEEP效应，气道压和胸膜腔内压升高以及心输出量降低等不良作用。根据上述结果，有人认为，HFJV时间和CO2的排出仍取决于对流机制。其通气效果仍可用传统呼吸理论来解释。是否如此，还有待深入探讨。

3.2.2 HFJV对呼吸系统组织结构的影响

长期使用HFJV是否会造成肺泡、气管黏膜上皮的损伤，是人们所关注的问题，也是能否安全应用于临床的前提。Keszler等用双腔管法于一侧狗肺进行常规机械通气（CV），同时于另侧肺行HFJV，持续24h，然后观察狗肺组织学改变。研究结果显示，除有轻度肺泡扩张和白细胞浸润外，两侧肺均无明显实质性损害，HFJV的肺泡扩张程度较CV轻。Frey以犬连续机械通气长达4d之久，平均存活时间HFJV组长于CV组，肺的病理改变也较轻。上述结果提示，HFJV对呼吸系统组织结构的影响不大。进一步的证据还有待电镜观察超微结构改变的报告。

吸入气体的湿化是机械通气的重要环节，Klain和Ramanathan等对HFJV时的湿化问题进行了研究。他们用气管内摄影观察气管黏膜纤毛对心绿染料的转运，研究结果显示，如不加湿化，仅数分钟纤毛转运功能便即停止，2h后黏膜明显干燥；当喷射气体和卷吸气体都经湿化并且水量适中，纤毛转运功能才不受影响。气道黏膜脱落细胞涂片，按计分法检查细胞完整性，研究结果显示，不论低频、高频，如不加湿化通气2h，计分均显著下降；而湿化组则均无明显下降。提示吸入气有无良好气湿化比喷射气流的冲击（想象中HFJV的危险）更有实际意义。

3.2.3 HFJV对血流动力学的影响

机械正压通气对血流动力学的影响主要是气道压的直接作用和PaCO2水平高低的间接作用。高气道压使胸腔内压升高，静脉血回流受阻，心输出量下降，加用PEEP时更为明显。虽然HFJV的气道峰压显著低于CV，但平均压和呼气末压与CV比较并不低。Klain等以肺动脉压示波的改变为基础，注意到每次喷射通气都使回到左心的血液增多，产生肺反搏效应，当通气频率＞160次/分时，心指数显著增加。并认为当通气与心搏同步时，有辅助循环的作用。但Otto等和Muneyasu Sha等未能证明心肺同步有何好处。Mankikar等在动物失血条件下比较HFJV和间歇正压通气（IPPV）的血流动力学影响，研究结果显示，HFJV的心输出量和血压高于IPPV，可能由于HFJV的跨肺压（transpulmonary pressure）低致使静脉血回流不受影响。Otto用附加PEEP的方法制成功能性低血容量的动物（犬）模型，当PEEP为15cm H2O时，HFJV的心指数和每搏指数比CV高25%，血容量正常时则无上述差异。

Harris在高气道压下比较了CV与HFJV的血流动力学，研究结果显示，无论是中心血流动力学还是局部血流，两种通气方法均无显著差异，高气道压均可使心输出量降低内脏血流减少。对上述这些矛盾的结果，Otto认为是由于平均气道压不同所致。HFJV对循环系统的任何优点都在于其平均气道压低，如果所使用的HFJV装置产生的平均气道压较高，则可预料HFJV将无优点可言。

3.3 临床应用研究

由于HFJV的机制尚未阐明，确切的适应证和禁忌证尚待肯定，目前临床上主要应用于以下几个方面。

（1）急性呼吸衰竭和成人呼吸窘迫综合征（ARDS）时用作呼吸支持。以往用IPPV治疗呼吸衰竭，PEEP推广后，疗效有所提高。PEEP可使功能残气量（FRC）加大，通气/血流比率改善，肺内分流降低及PaO2升高。但PEEP也带来了一些不良反应，尤其是循环抑制和肺气压伤的发生率增高。因此，有人试用HFV为呼吸衰竭患者提供通气支持。在静脉注射油酸制成的动物（犬）ARDS模型上，Gallagher等和Schuster等比较了HFJV和CV的效果，研究结果表明，HFJV改善氧合与PEEP水平有关，如不加PEEP，则氧合无改善。临床研究还仅限于少数患者，Carlon曾报告用110~130次/分频率。潮气量120~140ml的HFJV使患者氧合改善，而心输出量不变或增加。Schuster报告9例急性呼吸衰竭患者，都是CV不满意者（有氧中毒危险或气道压过高）。在相同吸入氧分量（FIO2）和PEEP下改用HFJV，结果氧合并无明显改善。PaO2的改善需要提高平均或呼气末气道压，而气道压的这些改变可能需要扩容或用心脏变力性药物来抵销心血管的抑制，加上其中1例患者于HFJV中发生严重支气管痉挛，作者认为，仅在CV使气道峰压过高，CO2排出和氧合改善受限时HFJV才有使用价值。ElGBaz等报告7例濒死呼吸衰竭患者，当应用CV时，平均PaO2＜50mmHg，HFJV（作者称HFPPV）时，平均PaO2增至80mmHg；而用HFO（2000次/分），氧合明显改善，但同时有进行性的CO2贮积。后将HFJV和HFO联合应用（CHFV，其中HFJV60次/分，HFO 3000次/分），研究结果显示，氧合改善，PaCO2正常，心输出量稳定，患者清醒。故认为CHFV是通过HFO的加速弥散使氧合改善，而以HFJV的对流机制排CO2.虽然7例患者中，最后仅2例患者获救，但仍有参考价值。Rouby最近报告24例术后呼吸衰竭患者应用HFJV，结果表明，影响氧合的主要因素是平均气道压的高低，PaO2随平均气道压升高而增高，PaCO2随频率加快而上升。HFJV在肺泡水平产生PEEP效应，肺静顺应性越高，肺扩张越明显。从而，如不加选择地使用高呼吸比和高驱动压，将使患者正常肺发生过度扩张，并推测用于慢性阻塞性肺疾患（COPD）患者是危险的。我院曾为3例不同程度的ARDS患者用HFJV支持呼吸，氧合的改善在很大程度上取决于肺病理的改变，重症患者用高频率、高驱动压（产生较高的FIO2和平均气道压）才可使PaO2有所提高。其主要优点似在于无患者与呼吸机的对抗，故无须应用大量镇静药物，而且管理简单，从临床角度看，有一定使用价值。3例患者最后均痊愈出院。

（2）用于治疗支气管胸膜瘘。支气管胸膜瘘在肺外科手术后患者和严重肺部感染脓胸患者中并非罕见。手术封闭瘘口常有困难。一般的机械通气，因潮气量大部分自瘘口逸失，难以维持有效和良好的气体交换。HFJV为此类患者提供了有效的通气支持。不论动物实验还是临床病例，都获得了肯定的效果。Carlon报告20例气道损伤（各种瘘）造成呼吸衰竭的患者，以HFJV通气15例获救；认为HFJV可有效恢复肺泡换气和维持正常血气。Derderian报告1例双侧支气管胸膜瘘患者，入院后逐渐出现低氧血症和高碳酸血症，试用多种方法均无效，改用HFJV仅30min，血气即明显改善，后在HFJV的支持下康复出院。

（3）应用于全麻患者术中通气。HFV的出现，为上呼吸道、喉手术提供了有效的通气手段。Borg等在喉、支气管镜检查术中应用HFPPV技术巳逾3000例，效果已获肯定。将HFJV用于此类手术有Babinski报告的57例患者，其中12例为COPD患者，6例显著肥胖，87例患者中有7例为轻度通气不足，2例是肥胖患者，另5例是由于驱动压较低。COPD患者中仅2例通气不足。术中患者均有自主呼吸。与Borg应用HFPPV的结果相似。

HFJV用于其他手术的文献还不多。Marquez曾报告了治疗30例患者的经验，20多例血气可维持正常，仅胸顺应性低的患者PaCO2升高，而且难以降低。国内曹勇首先报告国产KRGⅡ型喷雾呼吸机在手术患者中应用，其中高频通气者60例，介绍了使用参数和某些特点。我院于全麻患者中同样应用高频通气机进行HFJV巳近300例，以颅脑、开胸和口腔颌面手术为主，频率从80次/分到300次/分，呼吸比1∶1.5.在驱动压相对固定（成人1.17±0.2kgf/cm2）下，300次/分在成人易致通气不足；而80次/分有过度通气倾向，故在我院颅脑手术时所常用。开胸手术则多用160次/分，以减少肺活动度，利于手术的操作。为了防止CO2贮积，依据目前国内外意见，临床应用HFJV以不超过200次/分为是。

（本文原载于《医师进修杂志》，1985，10：13-14）

4 现代监测仪的发展趋势

现代医学发展离不开高科技的支持。近年来，由于微电子技术的迅速发展，已出现了很多在10年前还无法想象的新技术和新设备。在临床医学领域，现代监测仪就是其中的代表。仅在数年以前，心电（ECG）监测、心输出量（CO）测定、脉搏血氧饱和度（SPO2）监测等还都是各自分离的仪器，而现代监测仪已将这些功能集合在一台之中或做成插件，使医生可依病情需要，选择功能不同的插件，用一台监测仪监测不同的生理参数。有关各项监测技术（如SPO2和ETCO2）的发展，已有不少专文论述。本文仅就现代监测仪的特点和发展趋势，作一简要介绍。

4.1 插件式和组件式

监测仪可依结构的不同而分为两类：插件式和组件式。

4.1.1 插件式

插件式代表现代监测仪的发展方向，其最大特点是选择监测项目的高度灵活性。由于每项功能都被做成一个个插件，故使用时非常方便。如一位患者刚进ICU或CCU时，可能只需ECG和无创血压（NIBP）监测。假如病情恶化，需要进行创伤性血流动力学和SPO2的监测，那么只需在监护仪内或附带的插件盒内插入有创血压（IBP，通常需2道或3道）、CO2、SPO2的插件，即可开始上述监测。如病情进一步恶化，出现呼吸衰竭，需要用呼吸机支持呼吸，则再加入一个ETCO2插件就行了。此外，增减插件一般不影响已有参数的监测。

插件式的另一个特点是，其对所监测的参数进行智能化处理的能力强于组件式。如心律失常分析和SGT段分析，插件式因可设计一专用插件从事此项任务，就比组件式仅仅显示心律失常并发出声光报警的能力要强得多。一个先进的插件，既可以收集心律失常的发生频度，又可根据已有的知识对心律失常的类型进行判别，并依据其严重程度发出不同等级的报警信号，提示医生是应立即处理，还是可以继续观察。

插件式还有一个显著优点是技术更新快，任何一项新的监测（如SVO2），只要做出插件就可应用到临床，无须更新监测仪。插件式监测仪一般较组件式体积大、笨重，价格也高许多。但由于并非每个患者都同时需要全套监测，因此，如采购一批监测仪时（如ICU、CCU等处），除了ECG和HR、NIBP、SPO2、体温（T）等基本监测项目需要每台监测仪都配齐外，其他如IBP、CO、ETCO2、SVO2等插件，则仅需选购2~3套，哪位患者需要，就插到哪位患者的监测仪上。这样就能大大降低采购成本，提高仪器的使用率，加快投资成本的回收。

4.1.2 组件式

组件式虽然不具备插件式的灵活性，但现代科学技术使组件式监测仪也能监测插件式监测仪所能监测的所有参数。组件式的体积、重量、价格都远低于插件式。内置电池的监测仪也可供转运患者途中监测用。

组件式监测仪往往根据使用目的的不同而有多种型号，即所测定的参数项目不同。如CCU的组件式监测仪，可以仅有ECG、NIBP、心律失常分析、SGT段分析，也可增加CO和IBP进行血流动力学计算；而为麻醉科设计的监测仪，则包括ECG、NIBP、IBP、SPO2、ETCO2这几项麻醉最低限度监测要求。

组件式监测仪的功能更新有一定困难。虽然可以通过更新软件、线路板等来扩充功能，但远不如插件式灵活方便。目前的组件式监测仪均有标准RSG232接口，供连接其他监测仪或供联网使用。

4.2 彩色显示和单色显示

以往监测仪多为单色显示，近年来使用彩色显示的日趋增多，特别是高档全功能监测仪，均使用彩色显示。彩色显示易于分辨不同参数及其波形，这对于多道（如16道）中心站是极为有利的。通过给不同的患者以不同的颜色显示，可使医生、护士迅速判断出是哪个患者出现警报，从而缩短反应时间。彩色显示还适用于复杂手术中的监测。不同的颜色将有助于医生迅速分辨各波形所显示的是何参数、是否正常、报警的是哪项参数等。对于床旁监测仪是否需要彩色显示还有争议。赞成彩色显示者认为，彩色的使用，可使护士养成一种条件反射，看到某个颜色即可联想到某一功能，从而缩短辨别和反应的时间。反对者认为彩色的使用可造成混乱，特别是测定2道或3道压力时，以及监测仪所显示参数的色彩未作全院统一规定时。如ICU规定CVP为蓝色，而CCU规定CVP为绿色、PAP为蓝色，那么在ICU工作一段时间的护士如到CCU工作，就很可能把PAP误认为是CVP.按一般习惯，彩色显示的各参数及波形的颜色是：①ECG，绿色或黄色；②MAP及SAP、DAP，红色；③PAP，黄色；④CVP，蓝色；⑤SPO2，绿色。

4.3 主机结构上的进展

4.3.1 全封闭设计

监测仪在使用中会产生一定热量。老式监测仪由于所用元器件的温度特性差，必须安装内置风扇散热，并开有很多散热通气孔，长时间应用后，由于空气中的尘埃不断进入机内，产生静电干扰，从而影响监测仪功能。

新一代监测仪由于选用温度特性好的大规模集成块，电源电路也做了相应的改进，使产热大为减少；加以抗静电涂膜技术的应用，监测仪无须风扇散热，从而制成了全封闭式监测仪，解决了积尘和静电干扰问题。

4.3.2 光滑平面设计

为便于清洁仪器表面，很多监测仪采用了光滑平面设计，即前面板上没有任何凸出的开关、按键，清洁消毒非常容易，且不积尘。

4.3.3 主机与插件盒分离设计

插件式监测仪由于显示多参数，一般使用较大屏幕（如14英寸显示器）。如果将插件与主机联为一体，势必带来两个问题：要么限制插件数量，减少监测的参数，使主机体积保持在可接受的范围内；要么不顾体积大小，一味追求监测项目齐全。显然这两种选择都是不妥的。为了兼顾两方面的需要，新一代监测仪采用主机与插件盒分离设计原则：主机固定于适合医护人员观察使用的位置，而插件盒则根据使用要求，置于患者床旁或输液架上，一般可连接3~4个插件盒，最多可测约30项参数。

4.3.4 无线传送设计

使用电缆联网时，需要穿墙破洞，施工复杂；且监测仪位置固定，需要患者移向监测仪。而新一代监测仪可用无线传送方式，整个系统无须电缆连接，监测仪可随需要放置在任意一个患者的床旁。

4.3.5 持续监测设计

新一代监测仪可持续监测患者数据，并予以保存。当从手术室转到苏醒室或ICU时，可以保证转运中的数据不丢失。

4.3.6 主机与插件的全隔离式连接设计

监测仪是电气设备，即使采用各种安全措施，仍难避免微量或少量的漏电电流。以往使用接口式连接设计，万一发生故障出现较大漏电电流时，仍有可能发生患者触电的危险。新一代监测仪使用光电耦合全封闭全隔离式设计，主机与插件间没有任何导线连接，从而完全避免了患者触电的危险。

4.3.7 信息存储、回放及制图制表功能设计

新一代监测仪均有上述功能，使医生对病情的发展、演变能有更全面的了解。这些功能也为临床科研和经验总结提供了方便。

4.4 人机接口（面板开关）的设计

人机接口是评价监测仪性能的一项重要指标。人机接口设计应使使用者感到方便，舒适且易于掌握。目前的人机接口设计主要有三大类：触屏式、按键式和旋钮式。

4.4.1 触屏式

触屏式是最新式的人机接口设计，其主要优点是易于使用，只要触摸（或仅接近）屏幕的某一部位，其所显示的功能就可被调出来。屏幕还可显示计算机键盘，从而能将患者姓名、性别、诊断以及处理等通过屏幕输入。

触屏式的主要缺点是屏幕很容易污染，需要经常清洁。如果使用者操作不熟练，则很容易出现误操作：即把不需要的功能启动。触屏式的另一缺点是安装位置必须接近使用高度。

触屏式有三种技术：

（1）双层膜式，这种触屏开关由双层导电塑料膜中间隔以介质膜组成。触屏的任一部位受到按压后，则该部位两层膜间的电阻产生变化或电容发生变化。这些变化经微机处理后，与程序所规定的变化值进行比较，以确定该部位的功能，并启动相应功能。这种接口需要对使用者进行训练，才能保证操作的正确。

（2）红外扫描式：这种触屏是在显示屏的水平和垂直边的一侧装有红外光发射元件，而在屏幕的另两侧边装有接收元件。当手指将光线遮住后，监测仪根据事先编好的程序确定手指所指的是何种功能，并启动该项功能。这种触屏开关实际上无须触屏，只需贴近即可，但大多数人习惯触屏。这种触屏非常灵敏，任何污物或误操作都可能使不需要的功能被启动。

（3）超声式：这种触屏在X和Y轴均有发射和接收元件。发射元件发射高频率超声波，而对侧接收元件探测超声波能量。当软性物体如手指接触屏幕时，将吸收一定的超声能量，从而使接收元件探测到的能量发生变化，而启动某项功能。手指在屏幕上的位置是通过超声波达到各接收元件的时间不同来确定的。

4.4.2 按键式

按键式为最常用的人机接口设计，也有两种主要类型：软键和硬键。

（1）软键式：软键式通常需结合屏幕显示其功能。非常适用于菜单式驱动的设计，一个键可依屏幕显示的不同可以有多种功能，而无须像老式监测仪的按键，为了用一个键控制几个功能，必须规定某些操作规则（如按一下为A功能，按住并保持2秒为B功能，快速连接4下为C功能）。

（2）硬键式：每个键均标有其功能，且只有一种功能。这种键仅在非菜单驱动设计时使用，特别适用于某种常用功能，如无创血压测定的手动排气键和返回正常功能的键。

触屏式也可通过在屏幕上为某种特殊功能固定某一区域的设计来实现硬键式开关的功能。

4.4.3 旋钮式

属于较陈旧的设计，多见于20世纪70年代和80年代初的产品。旋钮式适于从一个功能菜单快速便捷地选择某一功能或某一量程。通常将可供选择的量程或功能呈环形绘于面板上，旋钮上的指示箭头指向哪一功能，屏幕便显示哪一功能。此种接口最常见的是用于选择ECG导联。人机接口目前还有更新的设计，即遥控设计，使用者仅需用一个手持遥控器，就可选择监测仪的某项功能。

4.5 联网

随着计算机技术的不断发展和普及，计算机管理网络已为很多医院所采用。作为这一网络中的一个组成部分，就是危重患者监测网络。现代监测仪有很强的联网能力，中心台或工作站可连接数十台监测仪，使全院危重患者的信息均可显示在中心台上。有些监测仪系统还可进行双向交换信息和双向控制，使每一台床边机都可作为中心台使用。新的患者专用计算机可将所有的检验结果、用药情况、监测仪的数据等都打印在特制病历上。

4.6 结语

现代电子技术的进步使监测向小型化、插件化、智能化、联网化方向发展。与此同时，很多生产厂家为照顾老客户的利益，也在对原有的产品进行更新、改造，通过更换的电路板或软件，使老产品的性能跟上发展的潮流。有关监测仪今后的发展很难预测，但小型化、插件化、智能化、联网化的方向大体不会错。鉴于临床监测今后的发展趋势是实时、连续、无创，监测仪也会适应这一要求而有更大的发展。

[本文原载于《上海生物医学工程》，1995年第1期（总第18期）：53-56]

5 高频喷射通气在临床麻醉中的应用

在高频通气的3种主要类型（高频正压通气、高频喷射通气、高频振荡通气）中，临床应用最多的是高频喷射通气。而高频喷射通气又以在麻醉中的应用最为普遍。美国匹茨堡医学中心和国内长海医院均已报告千例以上患者的经验体会，国内其他医院也有不少成功的报告。

高频喷射通气是在高频正压通气和常频喷射通气的基础上发展起来的，其主要特点是高频率、低潮气量、低气道压、循环干扰少、不影响自主呼吸、不增加颅内压、不产生因通气引起的手术区干扰。虽然目前对其通气机制还未完全了解，适用于各类患者的通气列线图也未建立，常规使用还有争议，但作为一种可供选用的有效通气方法，一种可以弥补常规呼吸机在某些方面不足的方法，其价值已为众多的临床报告所证实。尤其在配合气管内插管，喉、支气管镜检查和喉显微手术的维持通气等，更有其独到之处。在某些急救场合，高频喷射通气也能发挥一定作用。所以，现代麻醉医师理应对高频喷射通气的理论和操作技术有所了解和掌握。

5.1 适用于麻醉的范围和禁忌

根据国内外文献和笔者千余例经验，高频喷射通气应用于麻醉的适应范围可分为下列几种情况：

（1）有明确应用指征者：气管插管困难，术中更换气管导管，喉、气管、支气管检查或手术，以及支气管胸膜痰等。

（2）可选择使用者：一般成年患者于全麻下进行颅脑、领面、耳、鼻、喉、颈、胸、腹、脊柱、四肢等手术者及呼吸衰竭者。

（3）宜慎重使用者：术前有心律失常尚未控制者，水电解质紊乱尚未纠正者，慢性肾衰竭者，婴儿、高龄及过度肥胖者。

对下列患者，麻醉中使用高频喷射通气应列为禁忌：严重心、肾功能不全者，频发心律失常者，严重水电解质紊乱尤其是严重低钾未纠正者，重度颅脑损伤及脑干损伤者，以及胸肺顺应性明显降低和气道阻力显著增高者。

上述只是初步意见，有待于今后进一步探讨和经验积累。

5.2 麻醉中应用离频喷射通气需具备的条件

为保证患者安全，使用高频喷射通气，应当具备下列条件：

（1）对使用者的要求：凡使用高频喷射通气者，都应掌握呼吸、生理和病理生理的基础知识及高频喷射通气的有关理论和方法，有鉴别呼吸性酸碱平衡紊乱（包括判别心电图改变，解释血气分析结果，识别相应的临床体征）和进行正确处理的能力，并能熟练地实施心、肺、脑复苏。

（2）对基本监测设备的要求：必须有心电监测仪、血气分析仪、麻醉机（或简易呼吸器）、氧气、吸引器等急救器具。如无这些设备，对无自主呼吸的患者长期使用高频喷射通气是不安全的，特殊情况可允许用于短时间通气；当患者有自主呼吸时，条件可适当放宽。

5.3 使用方法和监测

高频喷射通气的使用方法有经皮气管内法，经喉镜、气管镜法，经口鼻通气道法，经鼻细导管法，以及最常用的喷射针经针座连接气管导管法等。使用时应根据不同的目的选择适当的方法。本节只讨论喷射针经针座连接气管导管法。

（1）一般成年患者全麻插管后，即可连接喷射呼吸要进行高频喷射通气。根据笔者的经验，喷射针不宜过分深入气管内，而以针口平气管导管外端开口好。此处卷吸气量大，能得到最大有效潮气量，如驱动使用氧气，其频率为100次/分，则吸气氧分量约在50%左右。可避免长时间吸入纯氧的不良作用。通气参数的选择各家报告不一，依笔者的研究结果，临床应用开始以频率100次/分，驱动压1.0kg/cm2，吸/呼比1∶2为好；如吸/呼比固定为1∶1.5或者说1∶1时，则驱动压可降至0.9kg/cm2，待听到喷射音并有气体自喷射针口喷出后，将在针座口处有气流经过的“哧哧”声。然后根据胸廓起伏程序调节驱动压。一般胸廓略有起伏即可，起伏程度过大往往导致过度通气。麻醉者还应以听诊器听两侧肺呼吸，当一侧有呼吸音而对侧听不到，或一侧响而对侧轻时，均应予以重视。在排除气管导管插入深的因素后，应考虑是否导管口贴于气管壁所致，可采用改变头位等措施解决；还应考虑支气管内是否有分泌物潴留等。在这一过程中，麻醉者同时应密切监测患者血压、心率、心电等的改变及麻醉深浅的变化，切忌忙于调节呼吸机而放松对患者的观察。

（2）麻醉平稳、通气30min后，应抽取动脉血做血气分析，以了解血气是否满意，如为过度通气（PaCO2＜4.67kPa），可降低驱动压0.1~0.2kg/cm2（视PaCO2水平而定，一般不宜使参数变动过大）；如为通气不足（PaCO2＞5.99kPa），则应加大驱动压。第二次血气分析可视患者具体情况而定。对首次血气分析结果正常，患者生命体征平稳，术中无大出血、呼吸道阻塞等意外者，可少做血气分析，直至术毕。有条件者于术中多复查，当更安全。

（3）对首次血气分析中PaCO2：偏离正常上、下限1.3kPa以上者，经调节通气参数30min后，应再次进行血气分析。直至血气正常或接近正常为止。如出现通气不足或“矫枉过正”的现象，应进一步调整通气参数并于通气30min后再行血气分析。

（4）当术中怀疑存在通气问题，而血气分析又无法进行或一时无法得到结果时，应立即改换麻醉机进行紧闭式纯氧控制呼吸，以保证患者的安全。

（5）对于无须肌肉松弛的手术，可不使用肌松药而保留患者自主呼吸，同时使用较低的驱动压起辅助呼吸的作用。此种情况下可免去血气分析，仅在病情需要时再做。

（6）术毕撤离呼吸机的标准与常规通气方式无异。须待患者各项反射恢复，自主呼吸有力，呼吸频率12次/min以上，潮气量与每分通气量能达到要求，且病情允许改吸空气时，方可撤离。对因过度通气引起的自主呼吸抑制，可在术毕将呼吸机频率加快到200次/min甚至300次/min，逐步降低驱动压（每次降低0.1~0.2kg/cm2），使PaCO2逐渐升高，以刺激呼吸中驱使自主呼吸恢复。此外，高频通气时也容易鉴别自主呼吸是否已恢复及其幅度大小。要注意的是，对肌松药作用尚未消失的患者，不宜用这种方法。

5.4 湿化问题

通气过程中气道湿化问题，国内尚未很好解决。国产喷射呼吸机的湿化附件较简陋，效果也不尽如人意。临床长时间应用时仍以从针座口间断注入少量无菌生理盐水为简便实用。虽然有文献报道，在动物实验中发现，湿化与否对气道黏膜转运功能有显著影响，但临床麻醉中短时间应用，有无湿化似并不构成一严重问题。当然，在我国干燥地区及某些基层单位，若手术室内的湿度达不到要求，理应加用湿化装置，以避免分泌物在气道内形成干痂，冷空气刺激气管壁引起喉咳，以及长时间应用引起体温下降等问题。

（本文原载于《医疗卫生装备》，1999，2：48-49）

6 麻醉并发症和意外的防治

麻醉工作的危险性是不言而喻的。这是因为，麻醉状态本身就是介于生与死之间的一种中间状态。在麻醉状态下，机体对外界的反应呈过度增强或显著抑制，自主调节机制部分或全部丧失，自我保护功能严重受损，很容易因各种原因而导致死亡或伤残。加之麻醉所使用的药品多对呼吸和循环功能有抑制作用，稍有不慎，即可因药物过量而产生循环和呼吸的抑制。此外，手术造成的失血、低血压、组织低灌注、酸碱紊乱、低氧血症等，也都随时在威胁患者的生命。因此，患者能否平安度过手术，在很大程度上取决于麻醉质量的高低。而麻醉质量的前提是确保患者的安全，在此基础上达到无痛和调整机体生理功能以至充分满足手术的需要。

本文针对麻醉并发症和意外的原因，简述对其的防治措施。

6.1 麻醉并发症和意外的概念

以往对有关麻醉并发症和意外的阐述并不十分明确。通常认为，麻醉并发症是指由麻醉引起的、不希望发生的组织损伤或病态反应（广义而言也包括麻醉意外），如表6-1所示。而麻醉意外指因麻醉造成的患者死亡或严重组织损伤和致残。目前引起争论的是对“意外”的解释。在发生麻醉引起的或与麻醉有关的死亡或致残以后，在讨论原因和责任时，出于对当事麻醉医师的保护，往往以“意外”为托词而把责任推到患者身上，找出一系列的原因如术前有心脏病、患者是过敏体质、麻醉选择正确、剂量未超过药典规定等。总之，是“麻醉意外”，是不可避免的事件。而实际上，麻醉意外的发生总是有原因可循的，且绝大多数是可以避免的。除了极少数急、危、重症者外，或是某些罕见病患者外，多数麻醉意外都与当事者缺乏责任心、理论知识、临床经验，科室缺乏必要的人员、设备、药品，缺少协作精神，没有或缺乏质量管理制度和质量保证体系等有关。那种把原因简单归之于“意外”的做法，虽然可以开脱责任，但它既不能使当事人从中吸取教训、增加经验、避免今后再发生类似的意外，也无助于科室改进工作。

6.2 麻醉并发症和意外的防治

前已述及，麻醉并发症和意外的主要原因是当事人的责任心、理论知识、临床经验欠缺及科室管理的问题，因此对麻醉并发症和意外的防治，也应从这些方面着手。通过分析具体的麻醉意外和并发症可知，麻醉的主要并发症是呼吸和循环系统的问题，特别是呼吸系统的问题。以下简要进行讨论。

6.2.1 麻醉人员的素质问题

麻醉人员的素质不高是导致发生麻醉并发症和意外的主要原因。麻醉人员的素质不高反映在责任心不强、理论水平有限和缺乏临床经验。

（1）责任心不强：国内大多数麻醉意外的原因是责任心不强。有很多麻醉意外是外科医师或手术室护士先发现的，而负责保障患者生命安全的麻醉医师直至患者心搏停止仍浑然不知，这显然不能用缺乏知识和经验来解释。麻醉工作是一项既辛苦又乏味的工作，同时还充满风险。如不能正确对待有关待遇、心理等问题，带着情绪上班，就很容易发生麻醉意外。此外，随着监测仪的普及，麻醉医师用于测血压、听心率的时间大为减少，这虽使麻醉医师的工作强度有所减轻，但也容易使麻醉医师产生完全依赖监测仪而忽略病情观察的倾向，并使麻醉医师容易疲劳。特别是长时间手术更是如此。因此，从事麻醉工作的人员应当像飞行员认真对待每一次飞行那样，认真对待每一例麻醉，才能保证麻醉的安全。

（2）理论水平不高：从事麻醉工作，既要有熟练的操作技能，也要有相应的理论基础。特别是处理危重患者时，如没有足够的理论知识，很难做到处理适当。因此，不仅没有受过高等医学教育的麻醉人员需要不断学习；就是医学院校本科毕业，也必须不断提高理论水平，更新知识。那种认为麻醉工作不过是打点儿麻药，血压低了就给一点儿麻黄素的观点，是很难保证不发生问题的。

（3）临床经验不足：临床经验包括操作技能的不断熟练和处理问题的能力不断提高两个方面。麻醉质量的好坏，在很大方面取决于操作技能是否熟练。比如气管内插管，一次插入和多次试插才插入，无论对患者的刺激强弱、术后咽喉部的反应程度以及心血管反应的剧烈与否，都有天壤之别。其他如硬膜外腔穿刺等也是如此。有时遇到危重患者抢救时，能否及时将气管导管、颈内静脉管、动脉测压管等在短时间内顺利插入，就成了抢救能否成功的前提。因此，麻醉工作人员必须不断参加临床麻醉实践，以使技术精益求精。临床经验的另一方面是处理临床问题的能力。这必须有大量临床实践的积累。如果毕业后就分配在较小的医院或专科医院工作，应争取机会到医科院校附属医院或省市级大医院进修一年，以积累临床经验。

6.2.2 科室管理方面的问题

发生麻醉并发症和意外，看似某一个人的行为，但实质是科室管理方面存在问题，包括高质量的人员不足、必要的器械和设备及药品不足、缺乏严格的管理制度、没有质量保证体系、发生意外后没有认真的讨论制度等。

（1）缺少高质量的人员。培养一位高质量的麻醉专业人员，通常需要10年时间。而由于历史的原因，国内普遍缺少中高级麻醉专业人员。近年来培养的年轻专业人员，有很多又由于种种原因而离开了麻醉专业。加以医院人员编制上的不合理，使麻醉科的工作人员在数量上也不能保证需要，更不用说高质量的人员了。这是造成麻醉并发症和意外的一个重要原因。

（2）缺乏必要的设备和药品。由于麻醉机和监测仪属大型设备，国产品质量尚不满意，进口货又价格昂贵，而且没有明显的经济效益，各医院多不愿意将资金大量投入麻醉科，以至目前国内绝大多数医院不能做到每个手术间有一台麻醉机这一最低限度要求，更不用说保证每例患者均有监测了。而没有必要的监测设备。很难早期发现缺氧、心律失常等问题，也就很难保证患者的安全。此外，由于国内使用的麻醉药品多依赖进口，有很多药物供应不足。使麻醉医师在选择用药上没有多少余地，也给安全施行麻醉带来了很多困难。

（3）缺乏严格的管理制度。如果一个科室在术前访视制度、术前讨论制度、逐级请示制度、按级实施麻醉制度、药品管理制度、仪器设备保养制度、疑难和死亡病例讨论制度等一系列管理措施中的任何一环发生问题，都有可能导致麻醉并发症和意外的发生。

（4）没有质量保证体系。所谓质量保证体系，就是对麻醉质量进行评估、监督，提出改进建议并使其付诸实施的机构和人员。麻醉质量评估项目可参见表6-1中所列各项。麻醉质量保证体系的任务就是不断提高麻醉质量，并保证同样的问题只允许发生一次。目前国内虽有不少城市建立了麻醉质量控制中心，但在各医院麻醉科中，尚无明确开展麻醉质量保证活动的报告。这也是国内麻醉并发症的发生率和死亡率均高于国外的一个重要原因。

6.2.3 具体原因的分析

麻醉并发症和意外的具体原因以呼吸、循环方面的问题居多，其中尤以呼吸方面的问题最多。国外报道中，以困难气管插管造成的呼吸道梗阻和反流误吸最多，其次是缺氧。国内多见于硬膜外阻滞或脊髓麻醉中滥用辅助药物造成的呼吸抑制。在循环方面，以心肌梗死和致死性心律失常为多。血压急剧波动造成的心衰、肺水肿、脑卒中、肾衰也不少见。此外，麻醉机故障、回路脱开、导管扭折、CO2吸收剂失效、麻醉用药过量、麻醉器械和药品准备不足、麻醉方法选择不当或麻醉中处理失误也是常见原因。对于患者术前准备问题，应强调全面衡量手术利弊：对紧急救命手术，不宜过分强调充分的术前准备，以免延误抢救时机；而对择期手术，则应待患者术前准备充分后再手术。

6.2.4 预防麻醉并发症和意外的具体措施

（1）充分的术前准备：充分的术前准备包括对患者的准备，对麻醉器械和药品的准备及对可能发生的并发症和意外所做的理论上的准备（指麻醉医师在思想上的准备）。

（2）加强监测：应争取条件，保证每一接受手术的患者均有监测。监测应根据患者病情、手术部位、大小、是否涉及生命重要器官等来确定监测等级。对于局麻下行小手术者，应有心电、血压、脉搏、血氧饱和度的监测。而全麻意识消失者，应增加呼气末C02监测和体温、尿量监测。对于施行心脏等手术者，应根据需要增加血流动力学监测和脑功能的监测等。

（3）注意麻醉诱导期、气管插管、脊髓麻醉的平面控制、胸腹腔探查、巨大肿瘤切除、大失血、放腹水、大量输血、苏醒期、拔除气管导管、拔管后早期及转运过程的监测和管理。这些均是最容易发生问题的阶段，必须予以特别的注意。

（4）尽可能避免采用诸如硬膜外麻醉辅加氯胺酮或大剂量哌替啶、异丙嗪（杜非合剂）或芬太尼、氟哌啶（氟芬合剂）的麻醉方法。

（5）注意保持呼吸道通畅和维持循环功能的稳定。

（6）保持抢救用品（器械和药品）的齐备和随时可用。

（7）培养协作精神，养成及时请示上级医师的习惯。

（本文原载于《亚洲麻醉质量控制学术交流会汇编》，2002）

7 理想麻醉状态

本文讨论“理想麻醉状态”的概念，以及与其相关的某些问题。

7.1 麻醉状态的定义

麻醉状态的定义可以分为两个层面，即哲学意义上的麻醉状态，与实际意义上的麻醉状态（临床麻醉状态）。

7.1.1 哲学意义上的麻醉状态

麻醉是指药物引起的可逆性的意识消失状态，相对于人在清醒、意识存在、能感知伤害性刺激作用于人体所产生的痛觉及其感觉的状态，哲学意义上的麻醉状态与清醒状态的根本区别在于意识消失与否，它并不考虑患者实际是否感受到伤害性刺激引起的疼痛，而只考虑患者是否对伤害性刺激能形成痛觉记忆，并能于清醒后复述这一记忆。基于这一认识，才有“麻醉是全或无”的“开关”理论。随着近年的研究进展，特别是BIS、AEP的大规模应用。使人们逐步认识到，皮质的抑制是逐步发展的，意识的消失阈因人、因刺激强弱而异。是否存在如水的冰点、沸点一样的临界点，尚不能肯定。这也是临床麻醉医师不能接受哲学意义上的麻醉状态定义的主要原因。

7.1.2 临床麻醉状态

临床麻醉状态尚无一个界定严格、逻辑严密的定义。通常的解释是：临床麻醉状态包括几个方面：意识消失（无术中知晓，无术后记忆），对伤害性刺激引起的应激反应有适度的抑制，肌肉松弛以满足手术医师的需要，生命体征平稳。由于以往临床麻醉医师主要根据血压、心率变化来判断麻醉的“深浅”或适度与否，导致了在大剂量芬太尼麻醉、创伤、失血性休克患者麻醉中频频发生术中知晓和术后有记忆，从而给患者带来精神创伤，并给医师带来纠纷或诉讼。

通过分析麻醉状态的哲学定义和临床定义可以看出，麻醉状态的哲学定义可以看作麻醉的下限，或者说可以将麻醉状态作一个重新定义。它首先应该或必须确保使患者无意识，从而对术中刺激无记忆。在这个基础上，再去讨论临床的需要：维持生命体征正常（血压、心率平稳），满足手术需要（肌肉松弛）。

对于使用作用于神经肌接头的肌肉松弛药来达到肌松以满足手术需要，并没有人提出异议，而认为是理所当然的。其实不然，可以提一个问题：在刚好使患者意识消失的麻醉状态，即临床所谓的“浅麻醉”下，此时如给予一个伤害性刺激，会引起血压升高、心率加快、屏气以及肢体运动反应，如给予肌肉松弛药则不再出现体动反应。但此时，伤害性刺激的向中枢传递及其经脊髓引起的支配肢体发生体动反应的运动神经元的动作电位并没有消失。也就是说，肌松药仅仅是阻断了效应器的反应，并不考虑感受器及传入、传出以及中间神经元的电位变化，以及它是否具有其他潜在的对机体的影响。

举肌松药这个例子，是想为讨论麻醉的哲学意义上的状态做一个铺垫。假定麻醉的哲学含义是意识的消失，那么一旦意识消失后，人体将不再形成对疼痛的记忆，此时人体对伤害性刺激的反应，便表现或转化为交感神经兴奋及交感内分泌耦联所带来的血压、心率的改变以及体动反应。对于体动反应，用肌松药加以控制已为临床普遍接受。而对于伤害性刺激引起的交感内分泌反应，也即临床所谓“麻醉过浅”“镇痛不全”，临床上主要是以阿片类药来处理，也非常有效。但我们并不是要反对使用阿片类药，而是要问一个问题：如果能保证患者无意识，是否可以用传出神经系统药物，通过控制血压、心率来维持生命体征正常？

此时算不算临床麻醉状态？这个问题留待大家思考。

7.2 关于麻醉深度及麻醉深度监测

从前面的讨论可以引出这样几个概念或称之为猜想：

（1）麻醉的哲学定义是指麻醉药引起的可逆性意识消失，这可以认为是麻醉的基础。

（2）麻醉的临床定义是在哲学定义的基础上，抑制伤害性刺激引起的血压、心率变化以及体动反应。这可以认为是麻醉的应用基础。

（3）临床麻醉所谓麻醉深度适宜与否，主要是指麻醉的临床定义方面。

（4）在没有伤害性刺激存在的前提下，绝大多数麻醉状态都是过深的，也即表现为血压下降、心率减慢、呼吸抑制等，这里既有药理性因素，即药物本身对中枢、心血管、呼吸系统的抑制作用；也有生理性因素，即交感抑制后心血管系统整体功能的降低。但一旦有伤害性刺激存在，则大多数麻醉又都太浅。

（5）现有的麻醉深度监测装置，主要监测的是麻醉的哲学意义上的状态，也即提供一种判断意识存在与否的工具，而一旦确立了一个标准，如BIS＜63，可以有95%的把握说患者意识已消失，BIS＜53，则可以有99%的把握；或者换一种说法，BIS＜63，患者发生术中知晓的可能性＜5%，而BIS＜53，则可能性＜1%；则不论用何种麻醉方法、药物使BIS＜50，患者即不再发生术中知晓，监测的重要性或称价值也迅速降低。恰如SPO2，它对低氧血症非常敏感，在临床麻醉中具有极重要的意义，但当使用纯氧或高浓度氧时，SPO2达到99%甚至100%，它的监测价值就大打折扣了。不论PaO2是150mmHg还是680mmHg，在SPO2上都是100%。因此，试图用监测麻醉的哲学状态的工具去监测麻醉的临床状态，显然是不合适的。

（6）既然临床麻醉深度谈的是在麻醉的哲学状态基础上的抑制交感内分泌反应，则麻醉状态是否理想，主要就是看在意识消失后。交感内分泌反应的控制是否得当。更进一步讲，就是在生命体征平稳的基础上，组织灌注是否充分。而恰在这一方面，目前尚无成熟的监测手段。心率变异指数过于敏感，且不稳定。胃黏膜pH计有其临床价值，但反应速度不够理想，适于做趋势观察。指脉波或称灌注指数，受各方面影响因素较多，目前尚处于早期研究阶段。血气分析、SaO2等也不能迅速反映麻醉状态。可以这样讲，在监测麻醉的临床状态方面，我们还有很长的路要走。

7.3 “理想麻醉状态”的概念

7.3.1 “理想麻醉状态”的内容

“理想麻醉状态”：仍然从临床实用角度出发，作者提出“理想麻醉状态”这一概念。所谓“理想麻醉状态”是结合了哲学意义上的麻醉状态和临床实际意义上的麻醉状态后提出的麻醉管理目标，可以归纳为以下各项：

（1）BIS:50或AEP＜20，以确保术中无知晓，术后无记忆。

（2）HRVI:30~40，交感抑制适度。

（3）HR:50~80次/分，以保证心肌负荷适度，氧供平衡。

（4）SGT分析：＜±0.2mV（有条件时）。

（5）BP:（12~15）/（8~15）kPa，脉压正常且＞4kPa。

（6）Pleth：即容积脉搏图波形。反映交感神经紧张度、末梢灌注、组织器官灌注和有效循环血量。要求波形宽大、振幅高，无随机械呼吸周期出现的波动。

（7）尿量：＞100ml/h（成人）。SPO2和etCO2是保证患者生命安全的必备监测指标，但不是直接的“麻醉”指标。其他尚可作为“理想麻醉状态”的指标还有：灌注指数、SaO2、phi等。从以上指标可以看出，“理想麻醉状态”强调的是意识消失后的交感反应抑制适度与否，它的大部分指标都是反映组织灌注的。

7.3.2 “理想麻醉状态”的实现

“理想麻醉状态”是麻醉后建立的一种新的稳态，与清醒状态有本质的不同。麻醉医师的任务就是尽可能快而平稳地将患者从清醒状态转到麻醉状态。苏醒期则相反。为达到这一目的，作者推荐：

（1）尽可能快地加深麻醉：对大多数患者而言，均可用咪唑安定2~3mg、芬太尼0.1~0.2mg、阿托品0.5mg、非去极化肌松药（阿曲库铵0.6~0.8mg/kg或维库溴铵0.08~0.1mg/kg）、异丙酚1.5mg/kg进行诱导，或用芬太尼0.1~0.2mg、非去极化肌松药、咪唑安定0.3mg/kg诱导。气管插管后即将异氟醚挥发器开至2%吸入，氧流量2L/min。

（2）早期快速扩容：异丙酚诱导后常有血管扩张、相对血容量不足表现，宜在诱导前后30min内输入代血浆或平衡液500~800ml，直至血压平稳，指脉波宽大。

（3）指脉图无随呼吸而出现的波动现象在机械正压通气下表示有效循环血容量不足。

（4）以BIS或AEP指导麻醉调控，将BIS维持于＜50或AEP＜20，以确保无知晓、无回忆，对因手术刺激而引起的BIS升高。可用异丙酚、芬太尼等加深或增加吸入麻醉药的吸入浓度。

（5）根据不同吸入麻醉药的药代学特性，在手术结束前10~15min停止吸入麻醉药，改用异丙酚维持BIS，如术后应用PCA，此时可开始背景输注。

（6）胸腹腔关闭后拮抗肌松药，并持续机械通气，直至呼气末麻醉气体浓度＜0.2%，同时观察etCO2波形，有无自主呼吸引起的切迹或波形不规则，如有则表明自主呼吸恢复。

（7）停止机械呼吸。观察自主呼吸次数、幅度、潮气量、吸气后SPO2变化、etCO2波形。如呼吸＜20次/min，VT＞6ml/kg，吸气后SPO2＞95%，etCO2波形规则，有正常肺泡平台，此时即可拔管（深麻醉下拔管）。拔管后如有舌下坠，可用口咽通气道、喉罩等处理。通常5~10min后患者完全清醒。对诉痛者，可追加PCA。

7.4 麻醉的目标管理与麻醉管理的几种思路

（1）麻醉的目标：安全、无意识、无痛苦、无记忆。

（2）纠正一切可能存在的内环境紊乱，也即“麻醉是一个治疗过程”。从这一点推向极端，则术前最重要的是获得充分的患者信息，而不是拖延时间的术前准备。

（3）麻醉医师在做每一例麻醉时，都应问自己一个问题：我的患者是在充分“睡眠”？还是正在无意义地跑马拉松？

（4）麻醉管理的几种思路：①调动利用患者的应激反应，可以称之为自然反应、适度控制；②设立预定的目标管理范围，如本文所讨论者，可以称之为强制控制，消除反应；③全无思路，仅根据血压、心率开关挥发罐，称之为盲目应对。

结语：对麻醉的认识是永无止境的，本文仅是从另类角度来探讨麻醉的本质与管理，期望能引起讨论而已。

（本文原载于《亚洲麻醉质量控制学术交流会汇编》，2002）

8 麻醉深度监测及临床意义

麻醉深度监测一直是临床麻醉医师关注的问题。然而要理解麻醉深度，必须首先明确麻醉及麻醉状态的含义，这些含义是随着麻醉学的不断发展而变化的。因此，麻醉深度的监测也是随着麻醉学发展而不断丰富和深入的。

8.1 麻醉及麻醉状态的定义

麻醉的定义随着麻醉学的发展而不断变化。1846年Oliver Wendell Holmes首先创用麻醉一词，并定义为患者对外科手术创伤不能感知的状态。1957年Woodbridge将麻醉分为4种成分：感觉阻滞，运动阻滞，心血管、呼吸和消化系统的反射阻滞，以及精神阻滞（意识消失）。可用不同药物分别达到不同效应。1986年Pinsker将麻醉分为3种成分：瘫痪、无意识和应激反应降低。凡能可逆地满足三成分的药物或方法均可用于麻醉：①瘫痪可通过神经阻滞和肌肉松弛药来实现，是最易达到并有客观指标进行监测的成分；②无意识可通过镇静催眠等中枢神经抑制药来实现，是一个不太明确的指标，但其客观标准是无回忆，而评判这一标准无法在麻醉过程中进行，只能在手术后进行评判；③应激反应降低的标准最不明确，其中只有血压和心率是临床可定量测定的指标。

1987年，PrysGRoberts对麻醉的概念提出了独特的见解，认为麻醉应包含两方面的内容，即对意识和伤害性刺激反应的抑制。对意识的抑制使患者对手术刺激无感知，即1846年Holmes定义麻醉的内容。而对伤害性刺激反应的抑制如镇痛、肌肉松弛和自主反应抑制等不是麻醉的本质部分，而是麻醉必需的辅助措施，可以通过不同的药物有针对性地分别进行抑制。由于手术本身就是一种伤害性刺激，对清醒患者除了引起疼痛和回忆的主观反应外，同时还可引起一些躯体运动和自主反射增强等客观反应。因此，患者基于主观反应的疼痛和回忆依赖于意识状态这一前提，只要可逆性地使患者意识消失即可达到麻醉状态。而躯体运动反应是机体的一种保护性的逃避反射，是典型的全或无的反应。抑制躯体运动反应所需麻醉药的血药浓度要远高于抑制意识的血药浓度，因此，如果不使用肌松药的话，那么躯体运动是否存在可以用来监测麻醉深度，但由于现代麻醉中肌肉松弛药的广泛应用，使患者无论在何种深浅麻醉状态下均完全消除了躯体反应，因此，目前只在异丙酚静脉麻醉中还有些监测价值。最后是自主神经反射，由伤害性刺激引起的机体自主神经系统反射，是防御反应的一部分，主要包括三个方面：①血流动力学反应，是自主神经系统反射在心血管系统的表现，最明显的是血压升高和心率增快。即使是能抑制感觉和躯体运动反射的麻醉深度也难以抑制血流动力学反应。②催汗反应：是自主神经的交感神经兴奋性增强的表现之一，低浓度吸入或静脉麻醉药即可抑制这种反应。③内分泌反应：手术伤害性刺激引起的内分泌反应涉及内分泌的各个方面。全身麻醉药难以抑制这种反应，神经阻滞或大剂量吗啡类镇痛药可部分抑制，肾上腺能阻滞药也可部分抑制。基于上述，Prys.Roberts认为麻醉是一种药物诱导的无意识状态，能抑制躯体和内脏的感觉成分，从而抑制痛觉。镇痛、肌松和自主反应的抑制则是麻醉必需的辅助措施，是分离的药理效应，可用不同特异的药物分别达到目的。镇痛与无意识状态下不能感知疼痛是两个不同的概念。如异丙酚无镇痛作用，但其可使患者意识消失，清醒后无痛感和回忆。吗啡类镇痛药、解热镇痛药具有镇痛作用，而使痛觉减退或消失，但基本不影响意识状态。在肌松药应用以前，手术所需的肌松与麻醉药呈剂量依赖性的效应，是麻醉状态的一个组成部分。但肌松药应用以后，肌松不再是麻醉的一个组成部分，肌松的程度自然也不能表示麻醉是否合适。

1990年，Stanski认为麻醉是对伤害性刺激的无反应和无回忆，不包括麻痹和意识存在下的无痛。可见麻醉定义的完善是随着所用药物而不断演化的。在乙醚麻醉时期，临床体征切合实际，麻醉深度明确；而随着静脉麻醉药、吗啡类镇痛药、强效吸入麻醉药和肌肉松弛药的应用，现代麻醉已不可能有简单一致的麻醉定义。因此，我们引入了麻醉状态的概念，包含两个层面的含义，即哲学意义上的麻醉状态与实际意义上的麻醉状态（临床麻醉状态）。

哲学意义上的麻醉状态是指药物引起的可逆性的意识消失状态，相对于人在意识存在下能感知伤害性刺激作用于人体所产生的痛觉及其感觉的状态，哲学意义上的麻醉状态与清醒状态的根本区别在于意识消失与否，其并不考虑患者实际是否感受到伤害性刺激引起的疼痛，而只考虑患者是否对伤害性刺激能形成痛觉记忆，并能于清醒后复述这一记忆。由于无意识状态是阈值性的，故麻醉是“全或无”的“开关”状态，不存在深度。

临床麻醉状态尚无一个界定严格、逻辑严密的定义，通常包括意识消失（无痛），对伤害性刺激引起的应激反应有适度的抑制，肌肉松弛以满足手术医师的需要，生命体征平稳，对术中刺激无记忆等。通过分析麻醉状态的哲学定义和临床定义可以看出，麻醉首先需确保使患者无意识，从而对术中刺激无记忆。在这个基础上，再去讨论临床的需要，如维持生命体征正常（血压、心率平稳）、满足手术需要（肌肉松弛）。

8.2 麻醉深度

1847年Plomley首先提出麻醉深度的概念，并将麻醉深度分为三期：陶醉、兴奋（有或无意识）和较深的麻醉。同年Snow将乙醚麻醉分为五级。将近一个世纪后，于1937年Guedel发表了经典的乙醚麻醉分期。该分期以横纹肌张力为主的体征（包括躯体肌肉张力、呼吸形式和眼征）进行划分：第一期为痛觉消失期；第二期为兴奋期；第三期为外科手术期，又分为四级；第四期为延髓麻痹期。这种麻醉深度的临床体征对于乙醚、环丙烷和氯仿麻醉很实用。1942年开始应用肌肉松弛药，使乙醚的吸入浓度显著降低，甚至在痛觉消失的第一期，就可满足手术对麻醉的需求，从而减少了麻醉药对呼吸、循环抑制的危险并缩短了苏醒期。然而肌松药的应用失去了判断麻醉深度很有价值的几项体征：呼吸频率、通气量和肌松程度，使经典的乙醚麻醉分期不再适用。1954年，Artusio将经典乙醚分期的第一期扩展为三级：第一级无记忆缺失和镇痛；第二级完全记忆缺失、部分镇痛；第三级完全无记忆和无痛，但对语言刺激有反应、基本无反射抑制。Prys.Roberts认为麻醉是药物诱导的无意识状态，意识一旦消失，患者对伤害性刺激既不能感知也不能回忆，也就没有疼痛，而意识消失是全或无的现象，故不存在深度。存在的问题是需要一种可靠的指标来判断麻醉是否合适。可逆性意识消失是合适麻醉的基础，在这一基础上，抑制伤害性刺激引起的血压、心率变化、体动反应以及内分泌反应。这就是所谓临床适宜的麻醉，主要是指麻醉的临床定义方面。在没有伤害性刺激存在的前提下，绝大多数麻醉状态都是过深的，也即表现为血压下降、心率减慢、呼吸抑制等，这里既有药理性因素，如药物本身对中枢、心血管、呼吸系统的抑制作用；也有生理性因素，即交感抑制后心血管系统整体功能的降低。但一旦有伤害性刺激存在，则大多数麻醉又显太浅。一些学者认为麻醉深度是一临床名词，决定于不同的药物效应和临床需求。由于麻醉状态是多种药理效应的综合，包括意识消失、健忘、止痛、肌松、抑制躯体、心血管和内分泌对手术伤害性刺激的反应。故麻醉深度没有简单统一的定义，也难以用一种指标对麻醉深度进行量化。

8.3 麻醉深度监测及临床意义

8.3.1 麻醉深度的临床判断

尽管近年来麻醉深度监测仪发展迅速，但临床体征的观察仍是判断麻醉深度的基本方法。判断麻醉深度的临床体征是机体对外科手术伤害性刺激的反应和麻醉药物对反应抑制效应的综合结果。临床体征除了血压和心率可准确测量外，其他大多数体征不易定量；手术与麻醉的相互作用使临床体征变得更复杂，从而增加了以此来判断麻醉深度的难度。常用于麻醉深度判断的体征主要包括：

（1）心血管系统：血压和心率一般随麻醉加深而下降。麻醉手术期间血压和心率变化是麻醉药、手术刺激、肌松药、原有疾病、其他用药、失血、输血输液等多因素综合作用的结果。尽管影响因素众多，血压和心率仍是临床麻醉最基本的安全体征。

（2）眼征：麻醉深度适宜时瞳孔中等偏小，麻醉过浅或过深均使瞳孔扩大。吸入麻醉药过量使瞳孔不规则，吗啡类镇痛药使瞳孔缩小。抗胆碱能药和拟肾上腺素药使瞳孔扩大。麻醉浅时对光反应存在，可有眼球运动，可因伤害刺激而引起流泪。深麻醉时瞳孔光反应消失、眼球固定、无眼泪。由于眼征受肌松药、其他用药、眼病等因素影响，判断时需综合考虑。

（3）呼吸系统：呼吸量、呼吸形式和节律变化在未用肌松药时能反映麻醉深度。但当用肌松药后，已不能作为麻醉深度的判断体征。

（4）骨骼肌反应：患者对手术伤害性刺激是否有体动反应是麻醉是否合适的重要体征。MAC即是根据它来测定的。然而当用肌松药后骨骼肌反应不能作为麻醉深度的判断体征。

（5）皮肤体征：皮肤颜色和温度反映心血管功能和氧合情况。浅麻醉时交感神经兴奋，出汗增多，并多见于氧化亚氮+麻醉性镇痛药麻醉，因麻醉性镇痛药有发汗作用。此外，抗胆碱能药、环境温度和湿度等均可影响出汗。

（6）消化道体征：浅麻醉时吞咽运动存在。唾液分泌和肠鸣音随麻醉加深而进行性抑制。食管运动也随着麻醉的加深而渐抑制。

8.3.2 麻醉深度的仪器监测及临床意义

麻醉深度的仪器监测经历了广泛的研究和尝试，如容积描记图、额肌电、皮肤电阻、食管下段收缩性、心率变异性、原始脑电图和诱发电位等。由于尚无一种方法能很好地反映麻醉深度，而且干扰因素多等，上述大多数方法被淘汰或需进一步完善。只有根据脑电图的衍化指标脑电双频指数，以及听觉诱发电位成为监测麻醉深度较有希望的应用指标，在临床上逐渐得到广泛应用。

8.3.2.1 脑电双频指数

1）BIS的概念和原理

BIS是包括了频率、振幅、位相三种特性的脑电图定量分析指标，主要反映脑电图信号中频率间相位耦联，是一种复合指数。它主要以0~100来定量不同脑电信号频率的联系程度。如果低频和高频在同相，则高的BIS值反映良好的大脑皮质的完整性，这一般发生在清醒状态；随着麻醉深度的增加，低频和高频成分相异，导致皮质功能的完整性下降和BIS数值降低。

催眠药对脑电图电极下的大脑皮质产生作用，其通过3种可能的机制影响脑电图：①麻醉药影响意识和记忆是通过直接作用于大脑皮质，从而直接影响脑电图；②麻醉药通过皮质下作用而影响意识和记忆；③麻醉药影响大脑皮质的神经生理，从而影响脑电图，对意识和记忆的影响是大脑其他结构作用的结果。

BIS的算法主要评价脑电图的3个特征：极高β波活动与高α波+低β波活动的比例（相对β波比率）；极高α波位相关系；爆发性抑制现象。通过定量任何两个频率和第三频率（谐波）间在总和或相位的耦联，双频指数提供一个可以定量相位相互关系的方法。在两个频率间耦联的程度可以从0%（如果无谐波产生）~100%（如果谐波产生于分析时期内），BIS产生一个比功率谱更全面的来自Fourier转换得来的信息分析，这样，可允许更好地表现在各种临床情况发生的脑电图变化的全貌。一般脑电图信号被分成2~4s一段的资料用来计算双频谱和功率谱，并产生1~3Hz频率带间的二维双频基础资料进行统计分析，双频变量用多变量Logistic回归法进行分析产生一个单变量概率函数BIS。

2）BIS的临床意义

BIS主要反映大脑皮质的兴奋或抑制状态，BIS值的大小与镇静、意识、记忆有高度相关性，不仅与正常生理睡眠密切相关，还能很好地监测麻醉深度中的镇静成分，而对镇痛成分监测不敏感。很多研究表明，BIS与主要抑制大脑皮质的麻醉药如硫喷妥钠、异丙酚、依托咪酯、咪唑安定和挥发性吸入麻醉药等的镇静或麻醉深度有非常好的相关性，而与氯胺酮、吗啡类镇痛药及N2O无相关性。因此，BIS用于麻醉深度监测的临床价值与麻醉方法和麻醉用药密切相关，最适合监测以前述与BIS有很好相关性麻醉药为主而进行的麻醉方式。BIS值与睡眠、镇静及麻醉深度的关系如表1所示。有研究表明，麻醉中使95%患者不发生术中知晓的BIS平均值为63，使99%患者不发生术中知晓的BIS值需小于53.因此，为确保术中无知晓，术后无记忆，麻醉深度宜维持于BIS＜50。

3）BIS的优点

（1）可更精确地使用麻醉药，可使麻醉维持更为平稳，同时减少麻醉药的用量。

（2）确保患者术中无知晓、术后无记忆。

（3）提供快速清醒和拔管的指征，提高术后苏醒质量，缩短复苏室停留时间。

（4）使术后意识恢复更完全。

（5）使术后恶心、呕吐发生率更低。

（6）用于指导ICU患者镇静药用量，使患者维持于更加平稳的镇静水平。

（7）用于门诊手术麻醉时，可缩短术后留院观察时间。

4）应用BIS时存在的问题

（1）用BIS监测意识水平时，尚无一个意识消失和恢复的绝对值。

（2）研究显示意识恢复即刻，EEG呈“高频高振幅”波，但BIS无相应变化，说明BIS监测意识水平存在滞后现象。

（3）虽然BIS能提示意识消失和恢复的两种状态，但个体差异较大，意识消失和恢复时，BIS分别为64~89及77~98，说明BIS判断意识水平缺乏敏感性。

8.3.2.2 听觉诱发电位

1）AEP的概念与原理

听觉是麻醉时最后消失的一个感觉，也是清醒时恢复的第一个感觉。视觉和体觉很易被麻醉药所阻滞，而听觉被麻醉药抑制是一渐变过程而非突然消失。听觉诱发电位（auditory evoked potential，AEP）是指听觉系统在接受声音刺激后，从耳蜗毛细胞至各级中枢产生的相应电活动，共11个波形，分3个部分：①脑干听觉诱发电位（BAEP），为声音刺激后0~10ms出现的电位变化，主要反映刺激传至脑干及脑干的处理过程；②中潜伏期听觉诱发电位（MLAEP），为声音刺激后10~100ms内出现的电位变化，主要反映中间膝状体和颞叶原始皮质的电活动；③长潜伏期听觉诱发电位（LLAEP），在刺激100ms后产生，主要反映前额皮质的神经活动。其中BAEP虽与吸入麻醉药的作用有一定程度的相应变化，但在临床剂量静脉麻醉作用下无明显变化；LLAEP则过于敏感，在小剂量麻醉药作用下即可完全消失；只有MLAEP与麻醉深度有较好的相关性，与大多数麻醉作用呈剂量依赖性变化，且波形形态变化在个体间及个体本身差异很少，适于麻醉深度的监测。但MLAEP原始波形变化在临床监测中不易观察，且易受干扰。因此，Mantzaridis等提出了听觉诱发电位指数（AEPindex）的概念，以使AEP形态数量化，由MLAEP波形每两个连续0.56ms节段之间的绝对差平方根的和计算而来。

经典的AEPindex采用MTA（moving time average）模式提取诱发电位，处理时间长，＆nbsp；对预测术中知晓和体动将发生延迟。现临床使的Danmeter公司研制的A.LineAEP监测仪，采用先进的ARX（autoregressive model with exogenous input）模式提取诱发电位，分析时间仅需2~6s.结果更直观、简便，并且能迅速、实时地反映麻醉深度的变化。

2）AEPindex的临床意义

AEPindex不仅可反映皮质兴奋或抑制状态用于监测麻醉的镇静成分，而且反映皮质下脑电活动，可监测手术伤害性刺激、镇痛和体动等成分。AEPindex数值为0~100，60~100为清醒状态，40~60为睡眠状态，30~40为浅麻醉状态，30以下为临床麻醉状态。在七氟醚麻醉的患者，50%患者发生体动的AEPindex值为45.5，当低于33时，发生体动的可能性小于5%。

有研究结果显示，在意识消失状态下，AEPindex的阈值为37时，特异性为100%，灵敏度为52%;BIS值为55时，特异性为100%，灵敏度仅15%。在意识存在状态下，AEPindex阈值为56时，可达100%特异性和60%灵敏度；BIS值为95时，特异性100%，灵敏度仅为14%。研究还显示意识存在时AEPindex的最低值高于无意识值，无意识时最高值低于意识存在值。因此，AEPindex较BIS能更加可靠地反映意识的存在与消失。

麻醉诱导期AEPindex和BIS反映患者麻醉深度的变化趋势是一致的，而麻醉诱导、气管插管、切皮时，AEPindex反应比BIS快。术中AEPindex和BIS的改变与临床反应一致。苏醒期BIS的变化稍缓慢，数值逐渐升高，而AEPindex则是瞬时反应。因此，BIS可预测麻醉苏醒过程中意识的恢复；AEPindex则是测定麻醉清醒的可靠指标。

Prys.Roberts认为意识的消失和恢复是有阈值性的。因此，Gajriaj认为AEPindex突然升高可能预示着意识的恢复，并推测在脑干网状结构有一个唤醒中枢，它决定意识是否存在。当有意识时唤醒中枢处于“开启”状态，无意识时处于“关闭”状态。BIS反映皮质EEG，与稳态下脑内代谢的麻醉药量相关，麻醉结束后，随着脑内麻醉药的代谢清除，BIS逐渐升高，此时虽然EEG活动逐渐增多，但直到意识恢复前唤醒中枢仍处于“关闭”状态。因此BIS只能显示恢复期麻醉深度的渐进变化。恢复期AEPindex的突然升高表明其能监测唤醒中枢活动，能预测意识的恢复。BIS反映的是皮质电活动，不能预测伤害性刺激的体动反应。BIS监测的是自发脑电位，而AEPindex监测的是诱发脑电位。自发脑电的波幅较高为5~100μV，无须信号刺激，波形是连续的，无时相关系，记录采用直接放大，其波形仅有生理意义。而诱发脑电强度弱，仅0.3~20μV，须有信号刺激，波形是限时性的，与刺激有关，记录采用同步叠加，其波形不仅有生理意义，还具有特定的解剖定位和心理方面的意义。

3）AEPindex的优点

（1）具有与BIS类似使麻醉维持更平稳，以及减少麻醉药的用量，确保患者术中无知晓、术后无记忆等的优点。

（2）可更准确地判断意识的有或无。

（3）可监测手术伤害性刺激的反应、镇痛等成分，预测患者体动。

（4）更全面地反映麻醉深度。

（5）可瞬时监测麻醉深度变化。

4）应用AEPindex存在的问题

（1）AEPindex监测仪对使用环境要求较高。

（2）由于诱发电位弱，易受干扰，尤其是其他电器的电波干扰，造成临床使用的不便和限制。

（3）AEPindex监测需给予听觉刺激，因此对于听力障碍的患者并不适用。

8.3.2.3 麻醉熵

1）熵的概念以及在麻醉监测中的应用

熵首先由德国物理学家克劳修斯（Rudolf Clausius）于1850年提出，指物理系统不能用于做功的能量的度量，是一种广延量。现已成为模糊数学方法的内容之一，在自然科学、社会科学、艺术等领域已广泛应用。在医学上又称为平均信息量，常用于脑电等生物电的采集和处理。Datex.Ohmeda公司从1999年开始研究用熵的方法采集和处理原始脑电图（EEG）和额肌电图（FEMG）的电信号用于监测麻醉深度。并于2002年研制出用于DatexG＆OhmedaS/STM监测系统的熵模块，可以反映全身麻醉期间中枢神经系统的状态，从而在临床上用于麻醉深度监测。

2）麻醉熵的临床意义

当全麻加深时，EEG的变化由不规则到规则，同样，当脑的较深部分被麻醉药逐渐饱和时额肌电图（FEMG）也平息下来。熵测定的就是EEG和FEMG的不规则性。熵值与患者的麻醉状态相关。熵值高则提示采集的EEG和FEMG的电信号呈高度不规则性，患者处于清醒状态。电信号越规则，麻醉熵越低，有意识的可能性越低。麻醉熵有2个参数：快反应熵（fastGreacting entropy，RE）和状态熵（state entropy，SE）。不同熵的测定频率和数值范围如表2所示。

RE对面肌的活动敏感，即FEMG，它反应时间快（＜2s），清醒时FEMG尤其活跃，但在手术期间RE也可激活，常是镇痛不足的信号；当RE快速升高时，表明麻醉恢复。SE值总是低于或等于RE，反映麻醉药的镇静效应。由于SE是根据EEG的信号经熵的方法计算而来，故其不受面肌突然反应的影响。熵值为100表示患者完全清醒，反应灵敏；60为临床意义麻醉深度；40则有意识的概率很小；0表示皮质脑电抑制。不同患者个体间会有差异。频繁的眼运动、咳嗽和体动会引起熵的假象和干扰测定，癫痫也可以引起干扰。当患者有神经功能异常、神经肿瘤等情况时，进行监测时可出现熵与患者实际情况不符的现象。具有神经、精神作用的药物也可引起与熵值不符的现象。

麻醉熵的本质是监测EEG和FEMG，只是对电信号的采集和处理方法不同。因此，它在麻醉深度监测中的应用价值与BIS、AEP等类似。可用于指导麻醉药用量，使麻醉用量能根据患者需要达到个体化；还可预测患者的麻醉恢复；预防术中患者知晓。合适的麻醉是不同麻醉成分平衡的结果，通过一个指标难以评定麻醉是否合适。DetexGohmeda S/STM麻醉熵监测模块的最大优点是同时监测EEG和FEMG，并将其整合到整个监测系统，在一个屏幕上显示麻醉熵与其他监测参数如血流动力学、NMT、MAC等，从而更方便地得到较完整的患者麻醉状态的信息，综合判断麻醉浓度。由于麻醉熵监测的临床资料有限，其应用前景还有待进一步观察。

8.4 麻醉深度监测的前景

（1）迄今为止临床体征仍是监测临床麻醉深度的基本方法。

（2）BIS和AEPindex将越来越受到关注，是临床麻醉深度监测较理想的新指标，但仍存在很多局限，需进一步研究，不断完善。而熵的临床价值仍需进一步观察。

（3）期望一种监测仪来解决麻醉深度，防止术中觉醒的问题并不现实。

（4）麻醉深度是对镇静水平、镇痛水平、刺激反应程度等指标的综合反映，而这些指标反映的中枢部位不尽相同，所以麻醉深度监测必须是多指标、多方法综合监测的结果。

（5）理想的麻醉深度监测的标准应满足如下条件：显示知晓前浅麻醉阶段；准确反映麻醉药体内不同浓度；对不同刺激模式，尤其是外科手术刺激敏感；即时显示结果；在统一标准下反映所有麻醉药的麻醉深度；经济、使用方便。

（6）目前所有麻醉深度监测仪虽均没有达到理想标准，但这些标准可作为麻醉深度监测发展的目标。

（本文原载于《2004年中华医学会全国麻醉学术年会汇编》，2004）

9 有效循环血容量的概念及其临床监测

临床工作中，经常会遇到这样一些情况：患者为老年人，或伴有心脏疾患，或因创伤、休克、大手术后并发成人呼吸窘迫综合征（ARDS），同时出现低血压、心率加快、CVP或PCWP增高，此时应如何对患者进行处理？心脏内科医师会认为，这是心功能不全的典型表现，应当强心、增强心肌收缩力，同时使用升压药维持血压。而呼吸内科或ICU医师则认为，除了心功能不全的问题外，还有肺泡间质水肿的存在，应严格限制补液。毫无疑问，按照传统教科书和我们通常的想法，这些观点都是正确的，且有大量患者的生命得以挽救。但是，仍有少数患者，在这种处理原则指导下，却未能挽回生命。随着血压逐渐降低，心率逐渐加快，升压药的剂量也越来越大，患者各项生理参数逐步恶化，最终走上不归的道路。显然，在这种“限水、强心、升压”的思路中，存在某种缺陷。那么，这个缺陷是什么呢？这个缺陷就是对维持正常生命活动极为重要的“有效循环血容量”，我们还缺乏快速、准确、连续的监测手段，因此在诊断和确定治疗方案时，难免会出现偏差。明明是有效循环血容量不足，在治疗上如仍一味强调限水、强心、升压，其结果只能是使血压越来越低，升压药剂量越来越大，心肌负担越来越重，最终导致全身衰竭而死亡。有鉴于此，本文重点讨论有效循环血容量的概念及其监测。

9.1 有效循环血容量的概念

有效循环血容量与全血容量的概念不同。有效循环血容量是指在维持血压正常的前提下，为维持全身各脏器、组织有效灌注所需的血容量。因此，在某些特殊情况下，有效循环血容量可以高于正常全血容量。

有效循环血容量不足的原因包括以下几个方面。

（1）失血性全血容量减少所致的有效循环血容量不足：这是临床上最为常见也易于理解的原因。

（2）隐性失水性全血容量减少所致的有效循环血容量不足：见于严重感染性休克患者，由于毛细血管通透性改变，导致血浆内水分大量渗入组织间隙。此类患者由于没有明显失血，又多有ARDS，加以缺乏有效的临床监测手段，往往影响对病情的正确判断和选择正确的治疗方向。

（3）分布性或称相对性有效循环血容量不足：其原因在于血管失张力。此种血容量不足，全血容量并未减少，仅是由于阻力血管和容量血管过度扩张，导致血液重新分布，使血压显著低于正常生理水平及某些重要脏器的有效灌注压水平。临床上多见于麻醉状态、神经性休克及严重感染性休克。对此种相对血容量不足，很多人容易发生误解，认为患者既无失血，也无脱水，不应该也不需要补充血容量，只需要用升压药即可。但实际情况往往是影响血管张力的因素持续存在，而血管活性药又多有加快心率的不良反应，或是对不同的血管有不同的效应，因此难以保证在血压达到“正常”水平时，各脏器、组织的有效灌注。

9.2 有效循环血容量的监测

在讨论有效循环血容量的监测前，有必要讨论全血容量的测定。

9.2.1 全血容量的测定

测定全血容量的大多数方法是将一些对机体无毒性的标记物质注入血液中，并连续采血样分析该标记物的浓度变化。标记物质可以标记红细胞或血浆，从而可分别测得细胞容量或血浆量，然后根据红细胞比积来计算全血容量。

9.2.2 标准的循环血容量（CBV）测定法

1）染料稀释法

（1）放射性同位素法：将131 I标记的人体血浆蛋白（例如4~8mCi）注入肘前静脉，在注射后一定间隔时间（例如10、15、20min）采血样，采用闪烁计数仪，得到衰减曲线，经计算机分析得到CBV。

（2）Evans Blue染料稀释法：与上述方法相似。通常在平卧静息、胃肠吸收后测定，以避免高脂血症和溶血影响光密度法测定血浆染料的浓度。

（3）引哚氰绿法（indo cyanine green，ICG）：ICG无毒性，对心血管系统无不良反应，可快速与血浆蛋白结合，迅速分布到各循环器官，再经肝细胞自循环排出至胆汁。注射后20min仅留有3%在循环中，故能重复使用。通常静脉注射10mgICG，在注射前以及注射后3、6、9min各采血4ml，分离血浆后，4℃离心3000次/分×10min），采用分光光度计测得ICG浓度。由于ICG在血液中主要分布于血浆，根据ICG血浆浓度便能推算出全血浓度ICGWB＝（100－血细胞压积）/100×ICGPL。

上述方法由于所需设备昂贵，操作复杂，不能实时、连续监测，临床应用并不普及。临床上通常采用中心静脉压、肺小动脉压来估计全血容量和左、右室前负荷，但这些压力参数并非直接的容量参数，且受胸膜腔内压、心脏功能、静脉顺应性、体位等因素的影响，并不能准确反映有效循环血容量的变化。

2）阻抗法监测循环血容量

阻抗法是根据心动周期胸部电阻抗的变化，通过微处理器计算出CO、每搏量、心率、胸腔液体指数、心室射血时间、射血速率指数等参数，并以诺模图的形式反映血容量正常与否。除了可以判断心脏功能和计算血流动力学指标外，还可用来指导输血、补液和心血管治疗。

9.2.3 收缩压波形随呼吸的变化及用其监测有效循环血容量

对于行控制性机械通气的患者，其动脉收缩压变化的dDown成分能灵敏地反映低血容量的存在与否，以及预测容量负荷时左心室的反应。此法是将动脉的收缩压变化（systolic＆pressure vairation，SPV）部分，即一次机械通气时收缩压最大值与最小值的差值，作为反映前负荷变化的敏感指标。机械通气时胸膜腔内压的增加可使左心室舒张末容积暂时增加、后负荷减小、右室容积减小，使早期的每搏量增加、动脉压升高。随后，由于右室充盈减少，又出现心脏每搏量和动脉压的减小。以呼气末7~12s呼吸暂停时动脉收缩压为标准，根据上述理论，机械通气时可将SPV分为dUp（delta up）和dDown（delta down）。

（1）dUp是收缩压最高值与呼气末收缩压之差。在正压呼气末、吸气开始时，胸膜腔内压和左室舒张末容积增加，动脉压上升，使左室前负荷增加，导致心脏输出提高，可供测定呼气时的左心室排血量。

（2）dDown是呼气末收缩压与收缩压最低值之差，正压吸气时，右心室充盈减少，动脉压也相应降低，可供测定机械通气引起的静脉回流减少量。

普通麻醉深度下，dUp的正常值为2~4mmHg，dDown的正常值为8~10mmHg.低血容量时，机械通气可明显降低前负荷，使SPV和dDown变大，dDown可达20mmHg.动物和相对健康人群的试验证实，SPV和dDowm是低血容量时的敏感指标，并且dDown较SPV更为敏感。补充血容量后，dDown减小；高血容量或充血性心力衰竭，上述改变不再出现。因此，也可据此区分循环衰竭源于前负荷不足还是心脏功能减退。

对于怀疑存在有效循环血容量不足的患者，可在测定CO的条件下，以每一容量负荷步骤（volumeGloading step，VLS）（30min内注入6%经乙基淀粉500ml）平衡5~10min后心脏每搏指数（stroke volume index，SVI）增加15%者作为阳性反应，反复进行容量负荷，直至SVI不再增加，此时即为该患者的最佳前负荷，也即容量已补足。

9.2.4 脉氧波随呼吸的变化及用其监测有效循环血容量

如上所述，在正压通气时，SPV和dDown部分能有效地估测心脏前负荷的变化。但由于动脉穿刺是有创操作，有血栓形成、动脉栓塞、动脉空气栓塞、渗血、动静脉瘘、假性动脉瘤、局部或全身感染，血肿和出血等并发症可能，因此仍不够理想。

脉搏血氧饱和度仪的指脉波（脉氧波）是无创监测，其与动脉波形类似，也可根据呼吸暂停时的信号高度，将脉氧波波形变化（SPVplet）分成上升幅度dUpplet（delta upplet）和下降幅度dDownplet两部分，其大小用呼吸暂停时的信号高度的百分比来表示。研究结果显示，脉氧波与动脉波波形变化直接相关，表明SPVplet和dDownplet也是估测血容量及前负荷改变的敏感指标。脉氧波除能更有效、敏感地估计血容量和前负荷变化外，由于脉氧波的dDownplet与动脉波的dDown的变化密切相关，因此，在正压通气时，脉氧波监测也能有效地估测急性血容量减少。

在临床实际工作中，正确判断有效循环血容量多寡是正确治疗的前提。对于使用机械通气的患者来说，最简单实用的方法，就是观察脉搏血氧饱和度的指脉波波形是否有随呼吸周期变化而出现的波动。有波动即意味着有效循环血容量不足，应及时予以补充。

[本书原载于《中华医学信息导报》，2004，19（10）：19]

10 麻醉的质量控制

麻醉工作是所有医疗行为中最具危险性的工作。这是因为，麻醉药物本身具有很强的心血管和呼吸的抑制作用，稍有不慎，即可因药物过量而导致患者呼吸、心搏停止。另一方面，麻醉药物在使患者失去意识、知觉的时候，也剥夺了患者自身的防御反射和生理调控能力，使维持患者生命的控制权也随之转移到了麻醉医师的手里。如果麻醉医师缺乏对患者极端负责的精神和高度的职业责任感，则很容易因其失误或失职而导致患者的伤残或死亡。再者，麻醉工作的绝大多数操作都是侵入性和伤害性的，且多为盲探操作，如果操作者的技术不精、经验不足和心理素质不稳定，也会给患者带来伤害。因此，在麻醉科开展质量控制活动，对提高麻醉质量和安全性。改善患者的就医质量，均具有重要意义。

10.1 质量控制与质量保证的概念

10.1.1 QC的起源

质量控制（quality control，QC）源于工业化生产过程中对产品质量的控制。在生产过程中，既有产品质量随原材料本身质量好坏、加工机械本身精度的变化、加工人员的技能、经验、以及精神、情绪、心理活动等因素造成的误差波动（有些在允许误差范围内，即合格品；也有些偏离较大，形成次品、废品）；也有严重质量事故等偶发事件所造成的广泛、大面积的影响。如何控制小的波动，避免大的事故，就成为QC的重要内容。经过多年发展，特别是20世纪60年代日本公司广泛开展的QC小组活动，使QC的很多工作逐步制度化，也形成了很多QC的基本概念。以早期普遍设立的质检员制度，对产品的抽检、批检、定期全检制度，以及QC小组每天下班前的讨论会制度为例，这些活动极大地改善了日本产品的品质，使“日本制造”一度成为精品的代名词。在开展QC的活动中，也逐渐明确了下面一些重要的概念：强调完善组织结构的重要性，强调过程管理，强调持续改进，强调同类错误只允许犯一次，在改善质量的过程中更强调改善系统本身而不是出错的个人，等等。

10.1.2 QC工作的重要概念

（1）开展QC工作的第一步是完善组织结构。QC工作的基础是系统，而系统的完整性对保证系统发挥最大的功能具有重要意义。根据系统理论，系统是由不同层次的子系统所组成的。系统的完整度越高，则系统的稳定性就越强，抗干扰的能力也就越强。同时，系统的自组织和自适应能力也就越明显。反映在麻醉科上，就表现为科室越大，部门越完善，设备越先进，则处理危重患者和突发抢救患者的能力就越强。比如，一个具有麻醉科门诊、准备室、诱导室、麻醉后恢复室、ICU的科室，其麻醉并发症和意外的发生率就明显低于一个部门不全的科室，而效率则要高出很多。

（2）开展QC工作的另一重点是对过程的管理。产品的生产过程是由很多步骤组成的，一个成功的麻醉也是由很多步骤的组合所完成的。这些步骤的形成就是一个经验积累和反复纠错的过程。忽视或遗忘了任何一个必备的步骤，都有可能造成事故。实践证明，很多事故都是由一个或几个疏忽的集合所造成的。因此，重视对过程的管理，通过不断的强化训练，使每一步骤相对固化，是提高质量的重要一环。

（3）强调持续改进。质量改进工作在早期效果最明显。此时，只要找出系统存在的结构问题并加以完善，强化对员工的训练，就会使质量有非常明显的改善，直至达到一个相对稳定的结果。此时的质量就会在一定范围内波动。这时最重要的就是坚持强调持续改进的理念，并逐年制定改进目标，使麻醉质量不断提高。

（4）强调同类错误只允许发生一次。任何单位、任何个人，永远都不犯错误是不可能的。但在质量控制的概念里，同样的错误只允许发生一次。也就是说，错误或事故（事件）发生后，系统必须从中找出原因，提出改进措施并加以实施，彻底消除再次发生同类事故的环境条件，以保证今后不再发生类似事故。

（5）强调改善系统本身，而不是仅仅惩罚出错的个人。应当明白，系统经常出现事故或意外，不单纯是系统中的某个个体的孤立行为，与系统本身存在结构缺陷，系统本身不稳定、不成熟，组成系统的子系统比较脆弱等的关系更大。通过不良事件，逐步完善系统本身，减少系统的不稳定性，提高系统的抗干扰能力，要比单纯惩罚出事的个人，效果更为明显。

10.1.3 医疗行为中的QA活动

医疗行为中，率先开展质量控制活动的是美国哈佛大学医学院。他们在1905年即提出目标：通过合理的组织和管理，使每一位到哈佛就医的患者，不论其接诊医师是住院医师或主治医师，还是教授，都能得到与哈佛最高水平的教授一样水平的诊疗。这当然是一个理想的目标。但也正因为有这样一个目标，才促使他们对医疗质量不断提出新的标准，对医疗过程不断进行改进，使哈佛始终保持全美以至全世界的领先地位。在多年的发展过程中，医疗行为的质量控制逐步演变为质量保证（quality assurance，QA）。两者的主要区别在于，QC强调的是管理者进行的管理；而QA强调的是每个从业人员的主观愿望。目前国内多称麻醉QC，这客观地反映了从医疗管理者到麻醉从业人员对这一问题的认识程度。

10.2 如何开展麻醉QC工作

就总体而言，可以将麻醉的QC工作分为外在和内在质量两大块。外在的QC工作，主要涉及过程管理，包括建立和完善制度，规范操作流程，完善组织结构，确立标准、指南和选项的适用范围。内在的QC则涉及每一具体麻醉方式的内控标准，建立在“理想麻醉状态”基础上的麻醉三满意原则等。

10.2.1 建立和完善制度

除了常规的制度如术前访视、谈话、签字、术后随访外，各科室可根据自身状况，建立一些小的、行之有效的制度或规定，如瑞金医院麻醉科的一些科室常规：

（1）每例麻醉前均须抽好麻黄素、阿托品和利多卡因，随时备用。

（2）麻醉前均须建立无创心电、血压、脉搏血氧饱和度监测，记录基础值。建立静脉输液通路。

（3）全身麻醉诱导期必须每分钟测量一次血压。手术开始或刺激较强时及麻醉苏醒期至少须每3min测量一次血压。

（4）所有行气管内全身麻醉者，成年男性一律用7.5#静导管，备7.0#导管；女性用7.0#导管，备6.5#导管，以减少术后声音嘶哑的发生率（目前多为男性7.0#，女性6.5#）。

（5）除非有特殊禁忌，一般患者均行麻醉诱导期急性高容量液体灌注（急性高容量血液稀释），按晶∶胶比1∶1输注，直至血压稳定，心率正常，指脉波宽大。

（6）肥胖者诱导前，必须准备口咽通气道和喉罩。

（7）所有麻醉操作同一人不得超过3次，3次未成功必须换人。原则上改由上一级医师操作。

（8）所有使用肌肉松弛药的患者均须拮抗。对呼吸恢复不良者，必须行肌松监测，以指导进一步治疗。

（9）在转运患者的过程中必须全程监护，并以客观指标交接班。

（10）明确各级人员职责，建立金字塔样的结构。

在建立制度方面。最重要的还是建立麻醉QC的管理制度，包括明确责任，完善以下流程：

（1）谁对麻醉QC负总责？是科主任。

（2）谁实际负责麻醉QC工作？是负责临床麻醉工作的副主任。

（3）谁负责日常麻醉质量缺陷的发现和报告？住院总医师？主治医师以上人员？专职管理人员如科秘书？

（4）建立缺陷和事件报告制度，强调自我报告。

（5）通过死亡和纠纷病例的讨论，找出系统存在的问题，提出改进措施，以保证不再重犯类似的错误。

（6）建立长时间离岗人员再上岗前的培训和认证制度。

（7）完善住院医师培养制度。

（8）通过失败病例，找出改善和创新技术的途径。

10.2.2 完善组织和系统结构

改善麻醉质量的最初和最容易取得成效的工作，就是找出麻醉科在组织和系统方面的缺陷并加以弥补和完善。

（1）设备方面的缺陷：如缺少PaCO2监测，就无法保证全身麻醉患者通气正常；缺少体温监测，就难以及时发现恶性高热或低体温；没有伴随患者回病房的监测设备，就不能及时发现转运过程中的危象等。

（2）人员方面的缺陷：一个科室的实际水平，通常并不取决于水平最高的那个人，而是取决于水平最低的那个人。这就是所谓的“木桶理论”。决定—个木桶盛水量多少的并不是最长的那两片木片（做提梁用），而是最短的（断裂的）那片木片。尽快提高经验最少、技术最不熟练人员的水平，是提高整体水平的有效途径。

（3）管理方面的缺陷：如制度不完善、不落实，管理不严格，纪律松懈等。

（4）系统内部是否形成了自我完善的机制：即系统内的每个个体都有自我完善、自我发展的内在动力，且每个个体的自我发展目标与科室中长期发展目标相一致和相适应。

10.2.3 确定标准、指南及选项的适用度

（1）标准：标准是由国内外权威机构制订的、具有法律效力并必须强制执行的文件。标准的制订既是必要的，又必须是慎重的。这是因为，标准是每一位从业人员必须执行的，同时又是发生医疗纠纷后判定医方有无责任、是否属于医疗事故的参照物，所以标准不宜订得过细。比如阿托品作为术前药使用，困难气道应用清醒气管插管等，均不宜作为标准。还应明白，标准既有规范医疗行为、改善麻醉质量的一面，又有阻碍医疗技术发展的一面，所以标准不是绝对或终极真理，只是发展过程中某个阶段的总结或相对真理而已。因此，标准必须随医疗技术的发展而定期更新。

（2）指南：指南是非强制性执行的条款，是建议、推荐以至强烈推荐参照执行的举措，并不具备标准那样的法律效力。麻醉QC的大多数内容都可用指南的形式来加以规范。

（3）选项：完全不具强制性，是提供给麻醉医师参考的条款。

10.2.4 确定每一具体的麻醉方法、生理指标、不良以至意外事件的内控指标

这是麻醉QC工作要解决的重要或称根本问题。可参照美国佛罗里达大学的麻醉QC表选出入选指标，再根据国内外文献、科室历年记录，制订出每项指标的内控标准。

10.2.5 麻醉质量如何入手

从“理想麻醉状态”和手术后患者、手术医师、麻醉者本人对麻醉是否满意以及是否达到最佳效价比3个方面入手，深入探讨如何用最小的代价，换取最安全、最满意的麻醉质量。

10.2.6 抓事故高发期的人员管理

轮转医师刚进入科室时，是事故的高发期，必须安排工作负责的医师严格带教。此外，实习医师、进修医师刚进入科室或临结束前，长假期前后，晋升职称前后，科室岗位竞聘前后，外出学习、进修、医疗队结束后，以及结婚、离婚前后，都是医疗事件的高发期，必须加强管理。

10.2.7 定期开展全科性的质量反馈和讨论

通过定期开展全科性的质量反馈和讨论活动，使全体员工都能树立年度间QC指标变化的概念，科室与世界先进水平的实际差距，以及科室近、中、远期QC目标的实现情况，确立全体员工的愿景。

麻醉QC工作在我国还处于发展的早期阶段，很多开展工作较早的省市，主要还是集中于麻醉QC的组织和过程的管理。如何从宏观的角度探讨国家医疗体制改革和医疗保险制度的改革对麻醉质量的影响；从微观的角度深入到麻醉的内在QC，都还有大量的问题需要研究。希望通过本文，起到抛砖引玉的作用。

[本文原载于《全国临床麻醉知识更新学习班暨学术研讨会》，2006]

11 麻醉深度监测的进展与远景

随着外科技术的不断发展，以及患者对医疗服务要求的逐渐提高，特别是近年来日间手术的不断增长，使麻醉技术在各个领域得到了飞速发展。但由于新型肌松药和镇痛剂等药物的联合应用，使得全身麻醉的麻醉深度、意识状态常被掩盖以致难以被识别、判断并控制。因此，如何判断合适的麻醉深度成为临床迫切需要解决的问题，由此诞生了麻醉深度监测。

对临床医师有价值的麻醉深度监测仪，它必须满足两个条件：首先，仪器通过分析所得到的数值必须能够明确区分麻醉与清醒状态（即存在1个域值能够区分清醒或无意识），同时这两个区域不应明显重叠。监测仪必须有近似100%的特异性和敏感性。其次，监测仪所获得的域值不受外在各种因素的影响，包括选用的不同麻醉剂、患者所患的疾病以及患者的服药史等，应为一个常数。上述理想状态的麻醉深度监测仪可帮助临床医师针对不同患者，个性化地进行术中管理，即用最少的麻醉药物达到最佳的麻醉效果，同时缩短复苏过程，避免术中知晓导致的患者心理和行为伤害及医疗纠纷等不良后果，并降低医疗成本。同时，电子技术的不断发展使得麻醉深度监测仪的研究不断得到突破，特别是基于脑电图信号分析的麻醉深度监测方法，如双频指数（BIS）和麻醉趋势等。目前的麻醉深度监测仪大多是以无量纲指数来代表麻醉深度，典型的指数为0~100.但随着麻醉深度监测仪的不断发展，也有人对于麻醉深度监测仪的实用性提出质疑。

11.1 临床是否需要麻醉深度监测仪

术中知晓对于手术患者是一个巨大的心理创伤，报道最多的术后症状有睡眠障碍、噩梦和白天焦虑。有些患者则可能出现创伤后应激障碍，表现为反复噩梦、焦虑、失去理智、过于关注死亡等。相关研究推动了麻醉深度监测仪的发展，使其在临床上的应用逐渐增多。因此，术中知晓、麻醉深度监测仪和患者预后的关系等关键问题值得探讨。

11.1.1 麻醉状态下术中知晓的发生率

Sebel等观察了19575例病例，术中知晓的发生率是0.13%，且发生率随着美国麻醉医师协会（American society of Anesthesiologists，ASA）分级的增加而升高，而与年龄、性别无关。其他研究中，术中知晓的发生率分别是0.18%和0.11%，而在儿科手术中更为严重，研究调查了1250例5~12岁儿童，发现术中知晓的发生率高达0.8%。儿童中发生率的增高是否暗示了术中知晓与生理学上的差异以及麻醉药物选择的不同有关，目前尚不清楚。这些研究成果提示有大量的患者会经历术中知晓，而提出质疑的研究者则认为这些数据被夸大，大部分“术中知晓”者只是在苏醒阶段产生的记忆以及被反复询问后产生的假性记忆。

11.1.2 麻醉深度监测仪是否能监测到术中知晓

目前常用的诱导全身麻醉的方法是吸入诱导以及静脉诱导，无论采用哪种方法，目前的仪器都不能完全准确地判断患者意识是否彻底消失。但在手术期间，麻醉深度监测仪可以提示患者所处的麻醉深度，从而来指导临床用药，减浅或加深麻醉。然而关于使用麻醉深度监测仪来预测术中是否发生知晓还鲜见报道。

11.1.3 麻醉深度监测仪是否能够降低成本

手术期间使用麻醉深度监测仪可减少麻醉药品的使用，从而缩短苏醒时间。但是这不能被简单地理解为减少住院天数和改善预后。此外，减少麻醉药品的使用是不是会发生术中知晓，目前的研究也还不是很充分。而且，麻醉深度监测仪是否能够降低成本，还与各个医院具体的麻醉方法和设备的使用有关。

11.1.4 麻醉深度监测仪是否能够判断手术的预后

虽然术中知晓发生率较低，但与其他并发症相比，它仍是麻醉医师和患者最关心的问题。因此，麻醉医师往往会不自觉地加大麻醉药物的剂量，希望以此来避免术中知晓。但这种给药方式会带来许多危险，如发生低血压、延长苏醒时间以及引发其他并发症。术中知晓不仅对患者产生影响，同时也影响麻醉医师术中的管理方法。Monk等的研究中，明确了3个可变的能够判断预后的独立因素：患者共同患病率、深麻醉时间（BIS＜45）和术中低收缩压。术后第一年病死率主要与病程长短有关，而深麻醉时间和低收缩压也是病死率升高的独立因素。这些相关性提示术中的麻醉管理会影响预后。

11.2 麻醉深度监测技术的基础

自发性脑电图仪和听觉诱发电位都能够提供有关患者镇静深度的信息，从而可以监测麻醉深度（镇静深度）。由于原始的波形难以被人理解，所以各种监测仪都会把波形转换成数字。目前受到人们较多关注的是脑电双频指数监测仪、Narcotrend监测仪以及状态熵和反应熵。

11.2.1 麻醉深度监测仪的工作原理

不同监测仪的数学原理和算法是完全不一样的。虽然目前各个公司都没有公布其算法的细节，但其基本的原则已为人所知。

1）脑电BIS

BIS是包含了时域、频域和高阶谱变量（双谱分析）3种特性的脑电图（EEG）定量分析指标。其通过1个特定的非线性算法，将4个不同的EEG参数即爆发抑制率（burst＆suppression ratio，BSR）、“QUAZI”、β比率和快慢波的相对同步性综合成1个0~100的无量纲数字，用于表示大脑的受抑制程度。

2）Narcotrend指数

Narcotrend指数（NT）是一种新的用于测量麻醉深度的EEG方法，利用Kugler多参数统计和微机处理，将脑电信号形成6个阶段14个级别的量化指标，即A、B0~2、C0~2、D0~2、E0~1、F0~1，并同时显示α、β、γ、δ波的功率谱变化情况和趋势。阶段A表示清醒状态；B是镇静状态（0级、1级、2级）;C是浅麻醉状态（0级、1级、2级）;D是常规普通麻醉状态（0级、1级、2级）;E是深麻醉状态（0级、1级、2级）;F是脑电活动的消失（0级、1级）。

3）熵指数

熵指数是利用非线性分析学中的混沌与分形理论等非线性动力学原理和方法来研究和分析围术期患者的脑功能变化状态。熵指数模块有两个指标：状态熵（state entroopy，SE），数值0~91；反应熵（response entropy，RE），数值0~100.SE主要测量较低频率的脑电图信号（最大频率到32Hz），而RE测量较低频率的脑电图信号加上较高频率的前额肌电图信号（最大到47Hz）。由于SE单纯监测脑电图，而RE监测脑电图加上肌电图的活动，因此RE的最大值要比SE的最大值高。有研究指出，SE是通过熵的理论量化大脑神经元对空间和时间的整合能力，从而评估麻醉深度。在较深的肌肉松弛状态下，RE反应较迟钝，使得RE与SE的绝对数值相等或接近，但在外科水平的肌肉松弛条件下，RE持续存在。

11.2.2 麻醉深度监测仪中的特殊算法——克服干扰

使用麻醉深度监测仪时，经常会遇到干扰问题，人们尝试使用许多方法来克服干扰。常见的干扰有两种：一种为外在的，如电刀、心脏起搏器、心脏和肌肉的电活动、眼球的活动，这些“电活动”影响了脑电图信号采集过程，最终形成干扰。另一种是内在的，即由于脑电图本身的不平稳、非线性所造成的。在早期使用实时脑电图技术监测术中麻醉深度的尝试中，使用最多的是一个简单的脑电图参数——边缘频谱。但边缘频谱的实用性却受到很大的限制，由于它存在两个无法处理的问题：在浅麻醉中出现β活动增多和深麻醉中出现爆发抑制时，指数会增高。同时，它受外界干扰较大。为克服这些早期出现的问题，新型麻醉深度监测仪均使用一些特殊的算法来防止外在的电活动、β活动和突发抑制对监测的干扰。

1）自动纠错

在脑电双频指数中，如果仪器获得的一段原始脑电图数据与之前最近片段有显著差异，这个“新”的片段则被认为是干扰，而不被进一步地处理。但如果这个“新”片段持续不断地出现，那么仪器就会逐渐地接受它，把它计算入平均值中。这种自我更新的计算方法同样也被应用于Narcotrend中。这种计算方法是有效的，但是也带来了一个严重的问题，即仪器需要一个适应过程来接受“新”片段，因此不可能即时地反映从清醒到全麻状态这一过程的转变。

2）克服β活动的干扰

大多数麻醉药品或镇静剂都会产生特征性的β活动性的增高（在脑电图中频率是13~30Hz），为防止仪器误认为这些β活动是患者清醒的表现，生产商使用了特殊的算法。在脑电双频指数中，通过计算β比率来避免干扰，计算方法是经验性地从脑电频率库中提取两类频率，通过公式：log[（P30~47Hz）/（P11~20Hz）]，计算得到数值。在Narcotrend中，仪器把β活动性增高的脑电图片段分类至Narcotrend分期的B0~2，相应的Narcotrend指数是80~94.在熵模块中，对于β活动性的增高没有特殊的算法，因为它假设熵频谱是随着麻醉药物浓度的升高而单调升高，所以不受β活动性增高的影响。

3）克服突发抑制的干扰

通常人们认为爆发抑制是健康大脑深麻醉状态下的典型模式，它在原始脑电图中由两个部分组成，其电活动包括静止期的片段（抑制片段）和高频、高振幅的电活动期片段（爆发片段）。麻醉药物浓度升高会延长静止期片段的持续时间，由此产生爆发抑制率，它可以计算抑制片段持续时间占爆发抑制持续时间的百分比。即计算脑电双频时，BSR为5%~40%时，BIS不变；BSR＞40%时，BIS值的计算公式为BIS＝50—（BSR/2）。在Narcotrend的计算公式中，把一段非常平坦的脑电图活动片段分类至F期，相对应的Narcotrend指数为1~12.Narcotrend指数与BSR有很好的相关性。在熵模块中，SE和RE处理爆发抑制的原则为：抑制片段认为是0，爆发片段按普通片段处理。SE与爆发片段的关系可以通过线性方程计算：SE＝29—（BSR/3.25）（R2＝0.88）。

11.3 麻醉深度监测仪的实用性

全身麻醉可认为是由镇静、遗忘、镇痛和抑制应激反应4个成分组成。可逆性意识消失是麻醉的基础，在此基础上，抑制伤害性刺激引起的血压和心率变化、体动反应以及内分泌反应，即是所谓临床适宜的麻醉。目前的问题是，需要一种可靠的指标来判断麻醉是否合适。大脑是意识活动的部位，是全身麻醉药物作用的靶器官，用于反映脑生理参数的指标监测镇静程度和意识状态更为合理和有效。伤害性刺激引起的应激反应是发生在皮质下中枢（包括脊髓）的一系列躯体性和自主性神经反射，常表现为体动和血流动力学反应。目前还没有一种方法或参数能全面正确地反映麻醉状态中每种成分的变化程度，所以麻醉深度监测应针对不同成分而行多指标、多方法的综合监测。但全面监测麻醉状态非常困难，因此监测全身麻醉的基础——可逆性的意识消失成为目前麻醉深度监测仪的目标。在临床工作中，评估一个麻醉深度监测仪的有效性往往包括相关性研究、苏醒质量的改善、预防术中知晓和术中记忆的形成。

11.3.1 相关性研究

目前临床上还没有判断麻醉深度的金标准，所以只能使用间接参数来评估麻醉深度监测仪的实用性。这些间接参数包括麻醉药物浓度和镇静的水平。若证实麻醉深度指数与麻醉药物浓度之间存在强相关性，或者伴随镇静水平的加深麻醉深度指数出现单调性的改变，那么就可以认为此麻醉深度监测仪具有实用性。Leslie等研究在健康志愿者体内血浆异丙酚浓度与BIS值以及95%边缘频谱之间的关系。BIS值的降低伴随着血浆异丙酚浓度的线性升高（r＝－0.69），但边缘频谱与血浆异丙酚浓度之间无显著相关性。Doi等比较了在10位全身麻醉患者中BIS、95%边缘频谱、中位频率和听觉诱发电位指数与麻醉状态的相关性，结果为BIS，r＝0.74；95%边缘频谱，r＝0.69；中位频率，r＝0.65；听觉诱发电位指数，r＜0.3.但在其后的研究中反而是相关性最差的听觉诱发电位指数能够分辨手术末期患者意识是否恢复。

11.3.2 苏醒时间

现阶段的临床试验大多肯定了麻醉深度监测仪的实用性。目前评估麻醉深度监测仪实用性的临床试验多是通过使用麻醉深度监测仪联合传统的术中监测（心率、血压等）方法与既往的常规监测作比较，以此来判断其在临床上的实用性。如Gan等的研究，登记了302个病例，给予异丙酚联合阿芬太尼和一氧化二氮麻醉，分为传统对照组（对照组）和BIS监测组（BIS组）。与对照组相比，BIS组异丙酚的用量显著降低，且苏醒时间缩短。许多学者在对Narcotrend的试验中也得出了类似的研究成果。一项荟萃分析调查了1383例接受日间手术的患者，发现采用BIS监测的试验组麻醉药品的使用量显著降低（降低19%），术后恶心、呕吐的发生率也显著降低（降低23%），苏醒室的停留时间亦显著缩短（平均缩短4min）。这些临床试验中存在值得关注的问题：

（1）苏醒时间出现了显著降低，其根本原因是麻醉深度监测仪的使用降低了术中麻醉药品的使用。

（2）麻醉药用量降低会不会导致术中知晓率的升高？

（3）这些临床试验中使用的都是短效的麻醉药品如地氟醚、异丙酚，这些药物的苏醒时间原本就很短，是否能够支持麻醉深度监测仪的使用缩短苏醒时间的观念？

11.3.3 预防术中知晓

Ekman等研究证实，麻醉深度监测仪能够显著降低术中知晓的发生率。其前后对照试验，分为接受BIS监测的试验组（4945例）及传统监测组（7826例），结果显示，接受传统监测组的术中知晓发生率是BIS监测组的4倍。Myles等选取2643例具有发生术中知晓高风险的成年病例，随机分为BIS监测组和传统监测组。然后在术后2~6d、24~36d及术后30d评估是否发生术中知晓。若判定患者发生术中知晓，则由独立的委员会进一步审查该病例，最终确定是否发生术中知晓。结果为BIS组出现2例，而传统监测组出现11例，BIS组术中知晓发生率降低了82%（可信区间为95%）。

11.3.4 各类麻醉深度监测仪间的比较

由于人口多样性和试验条件不同，很难通过测定麻醉药物浓度与麻醉深度监测仪数值间的相关性来判断和比较各类麻醉深度监测仪间的准确性。但可以使用统计学方法来进行比较，如预测概率、Logistic回归和敏感性、特异性分析等。通过统计学方法尽可能地充分描述试验中的变量，比较各类麻醉深度监测仪。Nishiyama等比较了3种基于脑电图的麻醉深度监测仪的临床试验——BIS、Alaris听觉诱发电位（alaris auditory evoked potentials，AGAEP）、多导脑电图（processed electro encephalo gram，pEEG），试验收集90例接受乳房切除手术的女性病例。试验中使用异丙酚联合芬太尼诱导后，插入喉罩，术中使用一氧化二氮维持麻醉。结果显示，获得满意的脑电信号时间依次是BIS≤AGAEP＜pEEG；受到电刀干扰后，恢复满意的脑电信号时间依次是pEEG＜AGAEP＜BIS；AGAEP对手术中刺激的敏感性最高。Vanluchene等则比较了BIS和状态熵、反应熵的临床应用。试验中给予患者50ms/min的异丙酚直到出现爆发抑制率大于80%或平均动脉压低于50mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。与状态熵、反应熵相比，BIS能够较准确地预测异丙酚的有效浓度，但状态熵、反应熵的基线变异较小。再使用麻醉药异丙酚和（或）瑞芬太尼，进行同样分组，测定用BIS和状态熵、反应熵以预测失去伤害性反应和失去对命令的反应。结果显示，BIS和熵能够精确预测何时患者会失去命令性语言反应的时候，此时BIS的敏感性是100%。但是当使用了瑞芬太尼之后，BIS和熵的预测会受到干扰，两者都不能预测患者何时会失去对于伤害性刺激的反应。

11.3.5 新型麻醉深度监测仪的展望

随着脑电图分析技术、计算机技术的不断发展，麻醉深度监测仪正在逐步地完善。现阶段，麻醉深度监测仪能够预防术中知晓，减少麻醉药物的使用，缩短苏醒时间，有很大的实用性，但它还存在许多问题：首先亟待解决的就是抗干扰能力，如手术中使用电刀；其次是与伤害性刺激的相关性，目前的麻醉深度监测仪与伤害性刺激相关性较差，而在使用阿片类镇痛药物后对其数值也有影响；此外，通过术中使用麻醉深度监测仪还不能够分辨有无意识状态，也不能完全避免术中知晓等。

全身麻醉的麻醉深度包括遗忘、血流动力学的稳定、避免术中知晓、抑制伤害性刺激。目前的麻醉深度监测仪多是通过对原始脑电图分析后得出的意识水平的分级，包括本文中所阐述的几种麻醉深度监测仪，都只是对镇静程度进行监测。但是在全身麻醉的组成中，抑制伤害刺激引起的反应是另一个重要的组成部分。目前麻醉深度监测仪已经能够对患者的意识水平做出评估。其后更为重要的问题就是对伤害刺激及其反应的监测。然后再对意识水平和伤害刺激及其反应结果进行加权平均，以期能得出一个真正反映临床麻醉深度的麻醉深度指数。

由于人体具有巨大的内在个体化差异，这使得相同剂量的麻醉药品对于不同个体产生不同效应，造成临床上用药的困难。靶控输注模式的诞生使得在使用异丙酚静脉麻醉时得心应手。同样，通过测定呼气末吸入药浓度计算得到最低肺泡有效浓度（MAC值），可以方便在术中应用吸入麻醉药。因为用药后得到了个体的反馈——药物的靶浓度与机体的反应，根据反馈调整用药，帮助术中管理，可以最终提升麻醉质量。若新型麻醉深度监测仪能够真实地反映使用麻醉药品后患者的意识水平及对伤害性刺激的反应，那么就可以对临床麻醉进行更精确的控制，从而有助于改善麻醉质量。从这个意义上讲，麻醉深度监测的普及还是非常必要的。

当麻醉深度监测仪能够满足以上所有要求后，其将来的远景是什么？利用麻醉深度监测仪来探测中枢神经系统缺氧也许会成为下一个研究热点。此外，使用新型麻醉深度监测仪来准确地反映麻醉药品对大脑的效应，即通过直观的数值来反映麻醉药品对于人体内各类受体的微观作用，那么它也可能成为麻醉药理学研究的重要组成部分，而不仅仅用于术中的监测。因此，麻醉学可能会迎来一个新纪元。通过使用各种特殊的麻醉深度监测仪，麻醉医师就可以区别和监测到各类镇静剂、镇痛剂对患者的效果。抛去复杂的药物代谢计算公式，针对人种的多样性，个体化地直接计算出药物的靶效应，这是可以期待的。

[本文原载于《中华生物医学工程杂志》，2009，15（2）：83-87]

12 手术期间液体治疗（容量管理）的争议与进展

手术期间如何进行液体治疗，是麻醉医师和手术医师都非常关心的问题，也是争议的焦点所在。过去一个世纪以来，液体治疗经历了几次较大的观念转换，迄今为止仍谈不上达成共识，只是随着科学的进步，人们对人体本身的生理功能的认识逐步深入，对手术期间影响人体功能的各种因素日益明了，因而治疗效果也越发明显。进入新世纪以来，随着麻醉监测设备的进步，麻醉学科理论和经验的积累，以及麻醉从业人员素质的提高和训练的规范，麻醉操作流程的更加合理，麻醉学科的组织架构如麻醉前门诊、手术室、麻醉恢复室（PACU）、重症监护病房（ICU）等的日益完善，使得手术已无生理极限年龄的障碍。举凡新生儿连体分离手术，百岁以上高龄患者的手术，均已有众多成功的报道。麻醉、手术在发达地区已无明显“禁忌”之说。这些成绩的取得，应当说液体治疗理念的进步居功至伟。

在两次世界大战和朝鲜战争中，大量战伤休克伤员需要救治，当时囿于认识水平，主要依赖肾上腺素类药物和输血来抗休克。虽然取得了一定的效果，但也导致大量伤员获救后遗留肾功能不全，成为一个严重的社会问题。20世纪50年代后期，随着血气分析技术的进步，以及对微循环系统的研究，人们开始认识到，休克的基本病理生理变化是微循环障碍，严重者甚至可引发弥散性血管内凝血（DIC）。于是在20世纪60年代，出现了一句很有煽动性的口号，叫“变沼泽为溪流”，强调使用大量晶体液（乳酸林格液）进行复苏，以改善微循环障碍。这一理论首先大规模应用于越南战争伤员的救治，其后遗影响迄今仍然随处可见。但随着时间的推移，人们发现，虽然肾功能不全的发生率明显下降，但肺功能障碍者急剧增加，以至出现了一组新的医学术语，“成人呼吸窘迫综合征”或“急性呼吸窘迫综合征”（ARDS）。虽然目前的研究已深入到分子层面，其发生原因也不再简单归咎于输液过多，但液体过负荷仍然是很多ICU医师所顾虑的重要因素。

进入20世纪90年代以后，随着人工胶体液的推广使用，有关手术期间的液体治疗再起波澜。除了所谓的“晶胶之争”外，“干湿之争”也随国外专家到中国的交流而浮出水面。有些手术医师和ICU医师更直截了当地要求麻醉医师采用限制输液的策略。部分中国麻醉医师也以欧美等国的部分论文为依据，强调限制输液的好处。以至于“小容量液体复苏”、“限制性输液策略”一时成为时髦，液体治疗似乎又回到了20世纪40~50年代。造成这一现象的原因，笔者以为有以下几点。

（1）有效循环血容量是一个多因素变量，并不是一个简单的容量概念。其最主要的影响因素是交感神经张力控制的血管紧张度。而这一因素在手术中又处于经常变化之中，因而很难控制。

（2）目前对影响有效循环血容量的因素了解有限，临床上尚缺乏一种能实时、准确、无创地监测患者有效循环血容量的指标或设备，因此，也就无法对有效循环血容量的状态做出准确的判断，自然正确有效的液体治疗就无从谈起。

（3）液体进入体内后，并非如人们所想象的那样是自由穿行于各房室间（药代学概念）的。各房室、各器官、组织、细胞之间的液体交换受很多因素的影响。即使是与人体细胞外液最接近的平衡液，输入体内后也不会马上全部转移到血管床外。这就带来两个问题：第一，当临床上比较晶体液与胶体液的扩容效果时，早期并无显著差异，除非改进实验设计，否则很难得出有意义的结果；第二，机体是否发生组织水肿，也并非由输液量单一因素所决定，而是与诸多因素相关，特别是与手术中肾脏本身的灌注和尿液生成直接相关。

（4）现代医学是建立在以解剖学为基础的魏尔啸理论和以统计学为基础的群体正态分布理论上的。其优点非常明显，即我们今天所看到的各项研究成果，现代化的诊疗设备，以及各种现代治疗药物。但其缺点也同样明显，即表现在一定时期内，纵向深入有余，横向综合不足，或者说在一段时间内的看法有片面性。反映在液体治疗方面，就是从使用升压药，到大量输注平衡液，再到提倡限制性输液这样的观念反复。虽然在反复中有所进步，但任何一个阶段的观念都具有明显的片面性。现代医学的第二个缺点是与统计学相关的，即强调各种“率”和强调大样本、多中心的结果以排除误差。但在这个过程中，过于强调了群体的同一性，忽视了个体的特殊性。循证医学本是为了弥补这些不足而提出的，但囿于原有的文化、哲学内核，它同样具有重大缺陷。不同的作者，使用几乎相同的原始论文，却可以得出近乎完全相反的荟萃结论，就是明证。此外，直接比较各论文间的有效率，本身有违反统计学基本原理之嫌。P值的基本含义是估计一个事物正确的把握度。P值越小，表明你估计错误的可能性越小，但绝不代表你不会估计错误。荟萃分析固然因众多多中心、大样本的论文集萃而增强说服力，但也绝不代表它不会出错，只不过出错的概率很小罢了。还有一点要强调的是，医学永远是一门处于从经验到科学不断转化过程中的科学。一定是先有个案，再上升到临床单中心研究，最后是大量单中心研究和大样本、多中心的研究，形成所谓的科学理论和临床指南。如果按循证医学的理论，专家意见只是最低级别的证据，岂不从根本上否定了医学的这一发展过程，割裂了证据的积累过程，那么剩下来的就只有大药厂主导的所谓大样本、多中心的研究结果了。这样的结果是否存在偏差，就见仁见智了。实际上，循证医学的倡导者们很快就会发现，他们掉入了一个由自己编织的怪圈之中：他们以现有的证据进行荟萃分析，然后编写指南，强调它的权威性，要大家照此执行；但与此同时，新的证据层出不穷，很快就会推翻原有的证据，或需要重新修订指南。这就形成了一个悖论：一个指南，它所依赖的证据越新，其权威性就越强；但反过来说，它的证据越新，就意味着它的更新越快，而一个时时需要更新的指南，也就谈不上什么权威性了。当然，不能全盘否定循证医学，其只是医学科学发展的一种方法论，有一定的合理成分，但断无必要搞得“言必称希腊”。有了这样的认识，再去看欧美国家的研究结果，再联系液体治疗的发展历史，就会从另外的角度来考虑问题，而不再盲从。

我们的思路是：根据患者体内实际需要量，结合考虑麻醉和手术的影响，依据已有的医学科学理论，去“设计”手术期间患者的液体需要量。其基本要点是：

（1）对于择期手术患者而言，由于手术前午夜禁食、水，以及自然代谢和不感蒸发，术前多处于轻度脱水状态。这一液体量约为10ml/kg（临床经验值），应该用晶体液来补充。

（2）麻醉因素的影响。无论是全身麻醉，还是椎管内麻醉，都会引起程度不同的血管扩张，导致有效循环血容量相对不足（表现为低血压）。对这一变化过去认识不足，近来已获得认可，只是尚缺乏用数学建模的方式来预测和用适当的方法进行验证。这部分液体以人工胶体液补充为好，其临床经验值随麻醉引起的血管扩张度（麻醉深度）的不同而不同，约为6~10ml/kg。

（3）麻醉诱导后，由于血管床的扩张，使液体的扩容效应增加，故可以在麻醉诱导阶段和手术早期阶段快速输入上两部分液体，使患者建立麻醉后的“正常”有效循环血容量，以维持稳定的血流动力状态。我们称之为“麻醉诱导期急性高容量填充”。

（4）在进入血流动力稳定状态后，随即转为维持性输液。对于循环血容量是否已补足，可通过脉搏血氧饱和度的指脉波形是否存在随正压人工通气频率而出现潮汐样波动来判断。若存在这样的波动，表明有一定程度的血容量不足，需要进一步补充。

（5）血管活性药物的应用。原则上不依赖血管活性药物来维持血压，仅供救急。这是基于人体正常生理状态下，血流分布是功能依赖的，局部微循环是代谢调控的。麻醉状态下的血流分布如何变化与调控，在不同的麻醉方式和深度下是各不相同的。这样的情况下，要保证机体各部位都能获得满意的灌注，就只有采用一定程度的过度灌注。

（6）由于输入的液体量是为了建立麻醉后新的平衡，因此在手术后期和术后，随着血管床张力的逐渐恢复，需要将体内多余的水分及时排除，以恢复正常状态的有效循环血量。对于肾功能正常而手术中尿量＜2ml/（kg·h）的患者来说，可在手术中静脉注射小剂量呋塞米（5~10mg）。

上述措施使生理极限年龄的患者（新生儿、超高龄者）不再是麻醉的禁区，麻醉的安全性大为提高。麻醉手术过程中始终保证组织良好的灌注，不会因灌注不足导致酸血症。更可因血流加快，阻力血管扩张，心肌负荷减轻，而使缺血性心脏病患者的心肌供血得到改善。由于酸血症的发生率低，因而手术后恶心、呕吐的发生率也大大降低，患者恢复期的舒适度相应提高。由于每一步骤的设计和建立都基于已有的理论基础，因此整个过程非常安全，也合乎逻辑和伦理。

这样的思路明显带有东方文化色彩，是概念先行的产物。要想说服别人接受，或上升为理论，仍然要用随机、双盲、大样本的分组或配对比较的方法来加以检验和完善。虽然在已知一种新疗法远远优于老疗法的情况下，为了检验新疗法正确与否而不得不使随机接受老疗法的患者受到一定程度的影响，但这也是我们不得不做的一项工作，于是就有了关于液体治疗的一系列研究。

本期《上海医学》杂志中，杜园园等结合液体动力学理论，探讨麻醉状态下输入乳酸钠林格液的药代动力学特点，并以此为平台，比较呋塞米、多巴胺对血浆扩容量和电解质、肾功能的影响，得出3个重要结果：

（1）全身麻醉后输注晶体液的容量效应增加，尿液减少，加之手术应激的影响，使液体倾向于潴留在体内，造成肺水增加，肾功能受损。表明如无其他相关措施，单纯大量输入晶体液是有潜在危害的。

（2）利尿剂可在不影响血浆扩容量的情况下增加尿液排泄，改善组织水肿。

（3）呋塞米的使用可影响血电解质，有低钾、低钙倾向。而所谓“肾保护剂量”的多巴胺并不具备保护肾功能的作用。

这项工作的优点是使用液体动力学理论去分析体内液体的运动、转移过程，描述了在麻醉和手术早期阶段，晶体液的分布转移趋势，以及利尿剂干预的影响。同时进一步肯定了呋塞米、多巴胺可改善组织水肿倾向，以及其各自不同的局限。特别是“肾保护剂量”的多巴胺并无肾保护作用的结果，应当能给临床上仍然在使用这一概念的医师提供一定的参考。

这项工作的不足之处也是很明显的：第一，未能同步进行对人工胶体液和晶、胶混合液的液体动力学分析，使得临床上使用人工胶体液的优点仍然无法肯定。第二，液体动力学的有关理论和公式，本身存在一定的缺陷。该研究的本意是试图在研究过程中对其加以改进，但限于水平，这项目的并没有实现。第三，实验设计上从输液开始即同步给予利尿剂干预，也与临床实际有较大差距，所以结果只能为临床提供参考。

但无论如何，这项工作的临床指导意义还是非常明显的，在这个基础上开展进一步的研究，也是很有必要的。

游玉媛等比较了不同分子质量的羟乙基淀粉行不同程度血液稀释对凝血功能的影响。作者设计的巧妙之处是使用同一患者的血样于体外进行比较，排除了患者间的各种差异。所得结果也非常有意思。血液轻度稀释时，6羟乙基淀粉200/0.5（商品名贺斯）、6羟乙基淀粉130/0.4（商品名万汶）对凝血功能均无影响；血液中度稀释时，前者抑制凝血功能，而后者活化凝血初始阶段；血液重度稀释时，两者均明显干扰凝血过程。这些结果明显超乎想象，一种液体的不同稀释度竟然会有截然相反的结果。如果我们假设能排除实验误差所带来的偏差，那么它完全颠覆了人们惯有的单向思维定式，即通常所说的剂量依赖关系，而迫使我们去检讨我们的日常工作。当然，由于这项工作完全在体外进行，与临床实际是否完全一致，还有待进一步检验，但它所具有的启示意义不容忽视。

行笔至此，不由感叹人体自身之深奥。科学技术的进步一日千里，而我们的很多认识还停留在20世纪甚至更遥远，是重新开始检讨这些认识的时候了。

[本文原载于《上海医学》，2009，32（1）：2-3]

13 麻醉学的进步与嗜铬细胞瘤的手术治疗

嗜铬细胞瘤是一种以嗜铬细胞异常增殖、体内儿茶酚胺分泌异常增加为基本病理改变的疾病，多发于肾上腺髓质，也可见于外周神经系统各部位。该病的有效治疗手段为手术切除瘤体，虽然有复发病例，但大多数患者可获得较长时间的临床治愈。该手术的主要风险是术中因手术操作挤压瘤体，导致儿茶酚胺大量释放而引起的血流动力学的急剧波动和严重的心律失常，严重者可因急性心肌梗死、脑卒中、严重心律失常而发生心搏停止甚至死亡。在手术切除瘤体后，也可因体内突然失去儿茶酚胺的刺激，使全身血管突然扩张，发生严重低血压而导致患者死亡。麻醉也是危险因素之一。

近年来，随着对该疾病的基本病理变化的进一步了解，已明确术前的内科治疗对降低围术期病死率具有重要意义。内科治疗的主要目的是降低血管紧张度，增加体内的液体储备（主要是增加有效循环血容量），同时调整水电解质、酸碱平衡，控制心率，降低恶性心律失常的发生率。内科治疗的疗程随患者病情严重程度的不同而不同，但通常需1~2个月。虽然这一过程明显改善了患者对手术的耐受，提高了手术的安全性，但患者住院时间长，经济负担重，心理压力也较大，更严重影响患者家属的正常工作和生活，因此，尚有必要加以改进。

我们在与上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科和泌尿外科等组成的学科群的合作过程中，在充分尊重学科群其他学科的理论进步和经验积累的基础上，通过将麻醉学科的进步应用到此类手术的麻醉管理上，不仅使麻醉和手术的安全性得到进一步提高，也显著缩短了术前住院时间，通常1~2周即可完成术前准备，术后恢复也更为平稳。麻醉学科的进步主要体现在以下几点：

（1）监测设备的进步。其可使麻醉科医师在围术期实时掌握患者的各项生理机能变化，包括血压、心率、心肌供血、氧供需平衡、心排血量和电解质、酸碱平衡，甚至脑氧供需平衡，这为早期预警威胁患者生命体征的变化提供了根本保证。

（2）给药系统和方式的改变。既往所采用的静脉注射给药方式，血药浓度变化很大，药效短暂而强烈，往往产生药物效应的大幅波动，不利于患者的治疗，甚至产生有害的不良反应。通过注射泵持续、缓慢、精确地从静脉途径注射药物，即所谓“滴定式给药”，使药效可以稳定在要求的水平，这使得麻醉科医师控制患者基本生命体征的能力大为增强，对血压、心率水平等已完全可以做到随心所欲地控制。

（3）由上述进步带来的快速监测控制反馈系统及麻醉理念的进步。即上述两者结合所形成的反馈控制机制，以及其所带来的预先设定理想状态，再将患者各项指标控制在理想状态内的麻醉管理理念。

（4）麻醉理念进步所带来的一系列影响，这一点也是最关键的。第一，在麻醉诱导期严格控制血流动力学波动，同时实施“麻醉诱导期急性高容量填充”策略。通过注射泵静脉注射给药的方式，适当延长麻醉诱导的时间，使麻醉药的血药浓度和脑效应室浓度达到平衡，并及时补充有效循环血容量，从而避免了麻醉后血管扩张所导致的严重低血压和气管插管操作所造成的严重高血压带来的危害。这些措施不仅使麻醉更为平稳、安全，不再是嗜铬细胞瘤手术治疗过程中最大的危险，也使术前准备的过程明显缩短。第二，术中实施“理想麻醉状态”的目标管理。通过将每一可监测到的指标都设定出允许波动的上下限范围，并通过监测给药反馈系统及时调节血管活性药物的给药速率和容量补充程度，使心肌收缩力、心肌氧供需平衡、血管张力、血管内容量和组织灌注等始终处于最佳状态，也使手术挤压瘤体所致儿茶酚胺大量分泌造成的血流动力急剧波动的影响减到最小，从而使麻醉手术过程更为平稳。第三，由于在麻醉和手术过程中，患者体内已有较充足的容量储备，因而在肿瘤切除后血压不会骤降，去甲肾上腺素等药物的替代治疗剂量明显减少，治疗时间也大为缩短。绝大多数患者均可在术后1h内停用血管活性药物并保持循环稳定，早期拔除气管导管，从而可直接返回术后病室，而无需经重症监护病房或麻醉恢复室的长时间循环、呼吸支持。这不仅大大减轻了患者的经济负担，也使术后的治疗、护理工作明显减少。患者术后的住院时间也明显缩短。显然，这些成果都是在麻醉学科进步的带动下所取得的。

最后补充一点，任何医疗行为的最终目的，都应是以最安全的手段，在最短的时间内，以最经济的代价，求得最正确的诊断和最有效的治疗效果，最终使患者及其家属获益。嗜铬细胞瘤手术治疗的进步，就体现了对这一目标的追求。相信今后随着各学科的进步，嗜铬细胞瘤的手术治疗会更为安全、有效。

[本文原载于《上海医学》，2009，32，（2）：92-93]

14 全身麻醉中伤害性刺激反应的监测与干预

随着对构成全身麻醉各要素的认识不断加深，以及全身麻醉中对镇静水平监测的研究进展，很多过去比较模糊的概念逐步变得清晰起来。比如，过去认为，人的意识消失了即进入麻醉状态，再加上一些镇痛药物，就可进行手术。麻醉质量的好坏，麻醉水平的高低，主要看麻醉记录单上的血压、心率是否像几条平线，手术结束后患者能否马上苏醒。这样的麻醉标准，显然已不能满足当下的需要。究竟什么是满意的麻醉状态，即使是专业麻醉医师，也不是简单几句就能解释明白的。

对于全身麻醉及其临床麻醉深度，笔者作如下阐述。

（1）意识消失就是全身麻醉的开始，即进入麻醉状态。因此，相对于清醒状态而言，进入麻醉状态并无深度可言（哲学抽象意义上的麻醉状态）。

（2）麻醉深度是在意识消失的基础上，为对抗手术引起的伤害性刺激所导致的应激状态而需要的麻醉药量。

（3）疼痛是意识存在下人体的主观感受，既有客观上机体受到各种强烈刺激后所感受到的伤害性感受，同时又是与过往经验（包括遗传因素、既往生活体验以及对痛苦经历的记忆）进行比较后的主观判断。

（4）意识消失后的全身麻醉状态下，伤害性刺激作用于人体，就只有逃避反射、交感兴奋等生物学反应，而不存在“疼痛”（视伤害性感受能否形成记忆，严格说来，仍是患者是否存在意识的问题）。

（5）麻醉的结束，应是从患者对呼唤有睁眼反应开始，表示患者已经恢复对外界刺激的主观反应（仅有肢体运动反应还不能算主观反应）。

对于理想的全身麻醉状态的理解，笔者列举几点：

（1）完全无意识以避免术中知晓。

（2）充分抑制手术刺激所导致的伤害性感受及由此引发的应激激素和炎性因子的释放以及血流动力学的剧烈波动。

（3）手术开始前和术中暂时无应激时循环功能的稳定。

（4）麻醉手术全过程的充分组织灌注和气体交换。

（5）恢复过程的平稳，完全无痛，以及无恶心、呕吐。

（6）在较短的时间内恢复正常的心理、生理活动能力。今后的发展，应当是分阶段（诱导前后、手术开始阶段、术中平稳阶段、麻醉恢复阶段、麻醉后阶段）研究如何按上述标准组合麻醉药品的搭配，从而形成新的麻醉工作程序。一旦完成上述研究，临床麻醉的内在质量无疑将得到根本的改善。

既往由于对麻醉深度的理解仍存在很多误区，特别是误以为血压、心率的变化是仅由伤害性刺激引起的，以致在临床麻醉过程中，常可看到麻醉医师根据患者血压的高低而不断调整挥发罐的开关，而忽略了引起血压、心率变动的其他原因。有的麻醉医师仅应用血管活性药物来控制血压，而忽略了全身组织的良好灌注。显然这些都是不可取的。但我们没有理由去责备这样做的麻醉医师，因为在没有确切的监测指标来指导临床麻醉中如何调控麻醉深度以应对手术引起的伤害性刺激反应时，也只能允许他们这样做。实际上，在临床麻醉中有很多现象都与伤害性反应有关。比如，患者在手术早期即使补足血容量后仍然无尿或尿量很少；补足血容量后仍然有很多患者会在术中或术后发生严重酸血症；在人们的印象中，对抗伤害性反应的最有效的药物是阿片类药物（即所谓镇痛药物），但在临床麻醉实践中发现丙泊酚也有很好的抗伤害反应的作用，而通常认为丙泊酚不具备这种作用。因此，如何设计一个实验，去检验伤害性刺激所引起的反应，同时观察抗伤害反应的药物的干预效果，以指导临床麻醉的实践，就是一项非常迫切的任务。

本期刊登的由张琳医师等撰写的关于灌注指数与伤害性刺激的关系及与肾脏血流变化的关系的论文，就是这方面研究的一个有益尝试。该文以新西兰兔为观察对象，以指脉波形变化所构建的灌注指数和超声探测的肾脏血流为主要指标，观察给予伤害性刺激后两者的变化关系，以及给予丙泊酚（代表麻醉镇静类药）和酚妥拉明（纯α-受体阻断药）干预后的不同影响。结果表明，灌注指数可以有效地监测伤害性刺激所引发的机体反应，其变化趋势与肾脏血流的变化趋势呈正相关，即外周血管因伤害性刺激而收缩时，肾脏血流也明显减少。这个结果表明，目前临床上应用的常规全身麻醉方法，在对抗手术引起的伤害性反应时，还不能达到令人满意的程度，两种代表性药物中，丙泊酚的抗伤害效果较酚妥拉明更为明显。这究竟是因所用药物剂量间不是等效剂量所致，还是反映丙泊酚确有良好的抗伤害效果，还有待进一步的深入研究，但这些结果仍然可以为改进临床全身麻醉的质量提供参考。该研究的不足也是比较明显的：首先，研究除了观察灌注指数和肾脏血流外，没有同时观察应激激素与炎性因子的变化，因此还不能肯定所用药物的干预效果究竟是同时抑制了炎性反应和血流动力学改变，还是仅仅抑制了血流动力学这一外在表现；其次，所选不同药物之间剂量的比较，依据也较牵强；第三，实验顺序的设计也有不合理之处。

显然，要更合理地改进麻醉管理，还有很长的路要走。

[本文原载于《上海医学》，2010，33（2）：100-110]

15 神经损伤抑或神经损伤后发生的记忆改变

虽然临床已有各种治疗疼痛的方法和不同种类的药物，但从实际效果来看，对开胸手术后疼痛综合征（PTPS）的治疗效果仍然不能令人满意。很多患者长期遭受疼痛的折磨，生活和工作受到严重影响，甚至因无法忍受疼痛而自杀。这说明，我们对PTPS的认识还很肤浅，还需要更多、更细致的临床观察来对其加深了解。本期吴蔚宇医师等撰写的关于应用肋间神经阻滞治疗PTPS的回顾性分析文章，为我们探讨PTPS的治疗提供了很多有意义的线索。

首先，该研究证明应用肋间神经阻滞治疗PTPS的效果有限。治疗有效的例数不到观察总例数的30%，说明在此类患者中，如不能更有效、更准确地确认疼痛确系肋间神经损伤引起，以及确定该神经的具体解剖关系，则在首次治疗后继续采用肋间神经阻滞进行治疗的意义不大。

其次，该研究揭示了PTPS与手术切口类型的关系，即胸骨正中切口者的治疗有效率高。这个现象说明，PTPS虽与肋间神经损伤有关，但还有其他因素的参与，否则按解剖常识，采用肋间切口的患者应该都发生PTPS，而采用胸骨正中切口的患者应该多不会发生PTPS。

第三，在多因素分析中，性别、切口类型（手术部位）、术后是否接受胸部放疗、术后情绪及术后到治疗前的疼痛持续时间均为与PTPS相关度高的因素。男性发生PTPS的概率低于女性。而为何术后曾接受胸部放疗者发生PTPS的可能性大，治疗前疼痛持续时间长者的疗效不佳，以及术后情绪稳定者较少发生PTPS，都值得深入分析和探讨。实际上，抛开胸部切口这个因素，我们可以在很多研究论文或临床观察总结中看到类似的结果，只是这些现象背后的机制如何大多尚未阐明，目前比较有把握的只能是与记忆的形成和固化以及情绪在其中的作用有一定的关系。此类治疗效果不佳者是否都存在程度不等的交感性神经炎性改变，是今后必须关注的热点问题。

这篇论文的另一个有趣的现象就是，作者总结的相关度高的诸因素，恰恰是慢性疼痛治疗过程中所表述过的各种综合治疗药物所对应的症状或靶点。这也进一步说明，对于迁延已久的慢性疼痛（包括PTPS），不能仅凭一种方法、手段或药物进行治疗。更重要的是，在尚未找到疼痛的确切原因或机制前，我们还是应按以下步骤进行治疗：①神经阻滞，用于阻断伤害性刺激的上传（如果患者有症状，并且实验性治疗或测试有效）；②非甾体类镇痛药；③抗抑郁药；④适当的麻醉性镇痛药。

最后，希望外科医师能认真研究肋间神经的局部解剖，探讨如何在术中保护好肋间神经，可为今后的治疗打下基础，而这远比麻醉医师或内科医师在事后进行补救工作容易得多。

[本文原载于《上海医学》，2011，34（2）：89]

16 积极开展小儿麻醉的临床研究

16.1 儿科医学的特殊性

小儿是占人口比例很大的一个社会群体，又是对疾病、外来伤害抵抗能力很弱的一个群体，所以，从法律层面来讲，未成年人需要受到法律的特别保护；而从医学层面来讲，未成年人也应受到特别重视。相对于成年人而言，小儿处于人体的生长发育期，无论是自主神经系统对自身的调控，还是内分泌系统对生长发育、基础代谢的调节，以至体能、身心、情感、学识、社会经验等，都处于增长、积累、发育、成熟的过程中，需要家长、教师、社会的特别呵护；而在罹患疾病时，更需要医护人员的精心救治。此外，未成年阶段又是各种先天性疾病的外显高发阶段，无论是染色体病、单基因病，还是多基因遗传病，都会对患儿的生长发展、心智健康乃至家庭生活状况及其与家庭成员间的关系带来严重的影响。如果患儿未能得到及时、有效的治疗，轻则给患儿的身心成长带来巨大的负面影响，给患儿家庭造成沉重的经济、精神负担；重则导致家庭解体甚至演变为更为严重的社会问题。因此，我们应该充分认识到儿科医学所承载的社会责任，积极加强儿科医学的建设。

对于儿童先天性遗传性疾病，我们应找出有效的应对措施，除了推广分子遗传学诊断技术，在妊娠早、中期对不适宜继续妊娠的胚胎终止妊娠外，还应努力创造条件，结合婚前体格检查，筛查各种染色体病和单基因病患者或致病基因携带者，以逐步降低我国先天性疾病患儿在新生儿中的比例，促进中华民族整体素质的不断提高。

16.2 小儿麻醉的现状与展望

随着医疗技术的发展，大量先天性疾病的手术矫治为麻醉科医师提供了大量的实践机会。如何更安全、有效地为手术治疗服务，就是摆在麻醉科医师面前的重要任务。不仅对复杂先天性遗传疾病的手术患儿如此，即使是对于普通手术，也因小儿自身生理的特殊性，而对麻醉科医师提出了很多挑战。以往由于国家经济条件所限，以及国内外特殊的历史环境因素所致，我国的小儿麻醉技术曾长期停滞不前。很多专科医院甚至直至数年前仍在使用古老的T形管给氧、辅助或控制呼吸技术、氯胺酮麻醉诱导和全程维持麻醉技术甚至乙醚吸入麻醉技术。

近年来，随着中外交流的不断深入，在中华医学会麻醉学分会小儿麻醉学组的直接领导和组织下，我国的小儿麻醉技术有了突飞猛进的发展。伴随着麻醉基本设备的改善、国外先进技术的引入、出国留学人员的不断回归，短短数年，我国的小儿麻醉领域的面貌已焕然一新。现代麻醉技术得到有效普及，麻醉安全性有了明显改善，对各类复杂、疑难先天性疾病的手术治疗的麻醉管理，也积累了丰富的经验，有力地支撑了临床各手术科室的发展。

本期发表的小儿麻醉相关的5篇论文，就集中反映了我国小儿麻醉的进展。凌云志等观察了小儿心脏手术中应用右美托咪定对血流动力学和应激反应的影响，证明在原有麻醉基础上加用右美托咪定，可维持稳定的循环功能，有效抑制应激反应，代表了小儿麻醉医师在形成安全、有效的麻醉常规路径后，已开始追求更为完善的麻醉管理，并向减轻应激反应、促进术后恢复的方向发展。黄延辉等探讨了不同年龄组别的法洛四联症婴儿和幼儿，在体外循环开始时应用肝素后，年龄因素对凝血功能的影响。结果发现不同年龄组别患儿的凝血功能存在差异，年龄≤12个月患儿血小板的反应性低于年龄＞12个月的患儿。谭杰等回顾总结了双向Glenn分流术治疗儿童复杂发绀型先天性心脏病的麻醉管理经验，认为术中维持循环稳定、降低肺血管阻力、积极有效的麻醉管理以及合理抗凝是关键。魏嵘等和许斌兵等分别探讨了2×95%的有效药物剂量（ED95）预注给药法对小儿顺式阿曲库铵药效动力学的影响以及3×ED95给药时性别差异的影响。结果表明，预注给药并不能加快诱导速度；而在小儿麻醉中，性别差异也不如成人明显。上述研究结果，不仅丰富了麻醉学科的知识积累，更重要的是反映了小儿麻醉专业近年来的进步，特别是新疆报道的在婴幼儿中成功实施复杂发绀型先天性心脏病的矫治手术和麻醉，显示了国内东西部差距正日益缩小，这是非常可喜的进步。

虽然小儿麻醉在近年来有了明显进步，但我们也应该清醒地看到，相对于成年人麻醉，小儿麻醉的基础还不够牢固，从事小儿麻醉的人员在学历结构、研究能力、留学经历等方面也还嫌薄弱，特别是在临床科研方面，差距更为明显，需要从事小儿麻醉专业的同仁更加努力。我们希望，通过大家的不懈努力，在不久的将来，我们的小儿麻醉专业同仁能为广大同道提供基于中国儿童所得到的相关数据、指南和临床经验，以更好地为我们的下一代做好服务。

[本文原载于《上海医学》，2012，35（2）：93-94]

17 麻醉，绝不仅仅是麻醉

麻醉科医师施行麻醉，除了保证患者在手术过程中的安全和舒适，以及为手术医师提供良好的操作环境外，是否还能为改善医疗服务品质、加快患者手术后康复做些什么？答案显然是肯定的，但现实却又很苍白，原因何在？传统观点认为，麻醉不过是“打一针让患者睡一觉”的简单技术工作。这种观念不仅在普通百姓中很流行，即使在医院内部，从其他科室的医师、护师，到部分医院和卫生系统的主管领导，此种观念也是根深蒂固。比如过去一直将麻醉科列为医技科室，大量聘用护师从事麻醉工作等做法就是证明。虽然1989年国家卫生部12号文件已明确指出，麻醉科已发展为临床科室，业务范围涵盖临床麻醉、急救复苏、重症监测治疗与抢救，以及疼痛诊断治疗，但在实际操作中却并未得到有效落实。原因主要分为两方面：一是医院主管领导认为麻醉科既无病房，亦无门诊，从而连最基本的医疗数据（如床位使用率、周转率、门急诊人次、日出入院人次）都无法统计，所以无法称其为临床科室。二是麻醉学科“先天不足”。麻醉学学科带头人通常在临床麻醉和急救方面拥有丰富的临床经验和较高的技术水平，但在重症监测治疗和疼痛诊断治疗方面，往往很难谈得上“精通”。且随着专科化的发展，原属于麻醉科业务范畴的急救复苏已逐渐成为急诊科的主要业务，重症监测治疗和疼痛诊断治疗也经国家卫生与计划生育委员会认可而相继成立了独立科室和学会，脱离了麻醉科的业务体系。加之麻醉科一直没有解决好人员编制问题，导致25年来虽然中国麻醉学科的发展有了长足的进步，但是麻醉科的业务范围又回到原点——临床麻醉，今后中国麻醉学科该何去何从，在很多从事麻醉学专业人员的心中仍是一个问号。

近年来，中国麻醉学科的发展可谓“喜忧参半”。喜的是，如今的中国麻醉学科已日益发展壮大，其服务能力和技术水平已跻身世界先进行列，特别是麻醉已跨过了最重要的安全门槛，使得麻醉不再是令人谈虎色变的危险工作。即使是在二线城市的医院，即使是极端生理年龄的患者（如新生儿和百岁人瑞），目前也已不再是麻醉的“禁忌”。此外，麻醉学科主导的“舒适化医疗”（无痛技术）的广泛开展，也得到民众的广泛欢迎。这些进步，不仅极大地助推了手术科室的技术进步，而且进一步扩展了麻醉学科的服务领域，从而促进了麻醉学科自身的发展壮大。在此基础上，近年来以麻醉学会为主导的国际、国内频繁的学术交流，使麻醉学科不仅在临床麻醉方面卓有建树，在科研和毕业生的终身教育方面也取得了重大进展。然而，忧的是，急救复苏、疼痛诊断治疗、重症监测治疗等亚专科的相继独立，对麻醉学科的发展产生了负面影响，导致“大麻醉学科”的框架无法维系。目前，中国麻醉学科尚难以形成完全由麻醉学科主导的局面，与其继续借鉴德国、法国等仍然将麻醉、急救、重症监测治疗、疼痛诊断治疗控制在一个大麻醉学科内的模式，不如学习美国麻醉学会2014年起力推的“围术期患者之家”的模式，可能更加符合中国麻醉学科的现状。此外，中国麻醉学科今后的发展首先应该把麻醉学科工作范围内力所能及的事情做好。

17.1 全面推进麻醉科门诊建设

通过设置麻醉科门诊，将以往在患者入院后进行的术前检查、评估、访视、签署知情同意书等工作都在患者入院前完成，从而明显缩短从患者入院至施行手术的住院时间，大大加快床位的周转，提高手术科室的工作效率。这项工作的基础是医院信息化建设与门诊住院电子病历的对接。其实际内容除了签署知情同意的法律文件外，主要是完成对患者耐受麻醉、手术的安全性评估，具体可细分为以下六项内容：

（1）对患者心、肺、肝、肾、脑等重要脏器功能进行评估，以判断患者对麻醉、手术的耐受能力，同时预估给予患者的初始诱导剂量（这是麻醉诱导期是否平稳的关键因素之一）。

（2）预测手术可能带来的损害（如出血、不良反射、过度应激等）及其所引发的心、脑并发症的发生风险。

（3）预测术后恢复过程中可能发生的并发症（如恶心呕吐、疼痛、烦躁的概率）及其预防和处理措施，预测术后发生手术并发症的可能性。

（4）预测患者术后发生脑功能障碍的可能性及其预防和应对措施。

（5）判断患者是否适合进入术后快速康复（ERAS）流程。

（6）判断患者术后是否需要进入ICU行进一步监护治疗。

设置麻醉科门诊对于提升麻醉和手术系统的工作效率，改善对患者的服务质量和安全性均具有重要意义。从这个角度向医院和卫生系统相关主管领导解释，可能会有助于减少反对意见。当然，这一工作的实施将涉及各科室间工作流程的改变和利益的重新分配，需要在实践中不断加以完善。

17.2 麻醉过程中生命安全的维护和“麻醉同时是治疗过程”概念的推广

麻醉的目的是为患者提供安全、舒适、无痛苦、无记忆的短暂过程，以满足手术治疗或检查的需要。其前提是保证患者的安全，因为只有保证了患者的安全，麻醉医师的工作才有意义。因此，只有在麻醉全程维持患者生命体征平稳，避免出现明显的血流动力学波动（即无应激过度或抑制过度），同时保证组织的充分灌注，才能为患者的术后康复打下良好基础。

目前，患者入院后首先要经历2~3周的内科治疗才能施行手术。传统的观点认为，即使是如原发性高血压这样相对简单的疾病，也应由内科治疗一段时间使血压达标后才能进行麻醉和手术，这在各国的指南中均有体现。而笔者则一直主张“麻醉无禁忌”“麻醉同时应当是一个治疗过程”等理念。也就是说，随着麻醉学理论、技术、设备、药物的不断更新，以及多年来麻醉正反两方面经验的不断积累，特别是麻醉学专业人员学历结构的普遍提升，住院医师规范化培训和专科医师培养制度的逐步普及，麻醉科医师已普遍具备了正确处理或纠正高血压、低血压，各种心律失常，水电解质紊乱、糖代谢异常，以及出、凝血功能紊乱的能力，并掌握相应的技术或药物治疗手段，甚至可以在麻醉的过程中，严密的生命体征和检查手段的监控下（比如通过频繁采血化验来监测肝肾功能和细胞内稳态，通过连续地对心、脑、肺、末梢循环进行无创监测来观察重要脏器的生理状态和对内科治疗的反应），快速纠正上述内科问题。这是目前内科医师都很难做到的。正是有了这样的实践基础，才使笔者敢于提出“麻醉无禁忌”和“麻醉同时应当是一个治疗过程”的观点。如果患者在进入手术室后，于麻醉开始前，麻醉科医师即已根据麻醉科门诊提供的检查评估结果和入手术室后的生命体征监测结果，有针对性地对异常结果进行治疗和干预，并在整个手术过程中始终保持患者的各项生命体征和细胞内环境都处于正常生理范围，其合乎逻辑的结果就是在麻醉和手术的过程中，患者将始终处于安全状态，且其在麻醉和手术后的康复将较由无此理念（即麻醉同时应当是一个治疗过程）的麻醉科医师施行麻醉的患者更快、更好。

17.3 麻醉后的恢复期管理

麻醉后恢复期的本质是患者由麻醉状态（即其自身生命体征的调控主要由麻醉科医师掌握）逐步恢复为清醒状态（即患者恢复其对外界的反应并逐步恢复其对自身生命体征的自我调控）的过程。在这样一个转换的过程中，由于患者的自我控制能力尚未完全恢复，而麻醉科医师的控制能力却在逐步减弱，从而导致了很多问题的发生。

17.3.1 自主呼吸的恢复

以往，麻醉医师习惯于在应用肌肉松弛药后，依赖患者的自身代谢来完成其自主呼吸的恢复过程，而未强调对肌肉松弛状态的监测和对残余肌肉松弛作用的拮抗。近年来的诸多研究结果均证实，残余肌肉松弛作用是导致术后患者早期死亡的最主要原因，因此目前各国指南均已强调应用肌肉松弛药的患者必须常规拮抗。麻醉医师下一步的工作重点应当是普及对肌肉松弛状态和恢复状态进行常规监测，或至少在苏醒室或麻醉后恢复室（PACU）将其作为日常的常规工作。

17.3.2 躁动或烦躁

躁动或烦躁是患者苏醒前因中枢神经系统尚未完全恢复对随意肌的有效控制，而机体又感受到伤害性刺激（不仅包括手术创伤引起的疼痛刺激，也包括各种导管引起的刺激）的结果。以往的处理多偏向于应用小剂量静脉麻醉药物，但这仅仅是应急处置的手段。其根本的解决办法仍然应从加强镇痛入手，并尽可能拔除所有留置于体内的各种导管。

17.3.3 恶心、呕吐

恶心、呕吐的本质是由呕吐中枢兴奋（中枢性原因如使用阿片类镇痛药、吸入麻醉药、脑酸血症、脑组织炎性反应等）和消化道激惹（如手术直接刺激消化道）所致。恶心呕吐的应对措施如下：

（1）对术前已明确为恶心呕吐高发可能者，在术前、术中或术后给予镇吐类药物治疗。

（2）建议将阿片类药与非甾体类药物联合应用于术后镇痛，以降低恶心呕吐的发生率，减轻其严重程度，同时给予镇吐药物。

（3）术前应用小剂量糖皮质激素和手术中充分灌注，可有效降低术后恶心呕吐的发生率。

（4）静脉注射小剂量丙泊酚，可供应急处置。

（5）应用“三明治”维持麻醉，即麻醉诱导期使用静脉麻醉，麻醉维持期改为吸入麻醉，手术后期再改为静脉麻醉，可有效降低恶心、呕吐发生率。

此外，还要做好手术并发症的及时发现与呼叫手术医师，患者是否可进入ERAS和ICU继续治疗，是否应通知康复科医师对患者进行康复指导，以及术后满意度调查等，这些问题中，除术后满意度调查应该由麻醉科主要负责外，其他均需相关科室协调合作。

麻醉，决不仅仅是麻醉；麻醉科医师，还可以为患者做得更好。

[本文原载于《上海医学》，2015，38（4）：269-271]

18 关于临床麻醉一些问题的思考

去年底收到《临床麻醉学杂志》的约稿，希望笔者写一篇关于临床麻醉方面值得重视或值得大家思考和讨论的问题的文章，笔者随口答应下来，但真到要动笔的时候，才感觉殊非易事。经多日思考，决定从以下几个方面来写。如有错误或不妥之处，概由笔者负责。

18.1 全身麻醉过程中如何静脉输液？

我们过去一直是遵循培根所制订的现代科学三原则“对照、重复、随机化”来设计我们的临床研究，这已成为我们开展临床研究的所谓“金标准”，并在此基础上兴起了所谓“循证医学”的高潮，似乎如果我们的临床指南没有遵循大样本、多中心的RCT研究结果，就不能算是一本高水平的指南。一时间，似乎不去做大样本、多中心的RCT研究，不去随时跟踪国际上最新发表的证据，你就彻底落后于时代了。至于所谓的专家经验，更是被贬低成“最低一级的证据”，完全不值一钱了。虽然在2007年“循证医学”最高潮的时候，笔者就在“丁香园”麻醉论坛上对“循证医学”和“荟萃分析”提出质疑，对完全否定临床经验、完全依赖“荟萃分析”结果来指导临床麻醉提出怀疑，但那时基本上还是基于一种直觉，而非深入细致的思考。而且在当时那样一种大环境下，笔者刚刚写了一篇马上就招来一片质疑，也就没有什么心情去认真探讨这个问题了。但是近年来临床上发生的一系列不良事件，使笔者再次感觉，我们真的有必要去质疑一些所谓的“金标准”，不能再让一些所谓的权威教科书、新的指南或广为流传的根深蒂固的观念继续误导年轻医生、危害患者。因此，在此笔者想谈的第一个问题就是：全身麻醉过程中如何输液？

在最近一段时间里，笔者所在的单位接连发生麻醉危象：1例胸外科患者在行肺叶切除术中，突然发生心率骤降至30次/min，血压降至60/30mmHg，经及时抢救后转危为安。另有1例颅内肿瘤患者，在行肿瘤切除术时，突然发生心脏停搏，经及时心肺复苏（CPR），患者复苏成功。虽然2例患者均未导致伤残或致死的严重不良后果，但何以会出现如此连续发生严重不良事件的问题呢？经询问当事麻醉科医师（由麻醉科副高级职称或主治医师职称的本院医师指导的进修医师和住院医师规范化培训医师），她们的回答令笔者错愕：“这是肺叶切除术呀！术中不是要严格限制静脉输液吗？教科书和指南不都是这样写的吗？加速康复外科（ERAS）不也反复强调要限制静脉输液吗？”另一位也很委屈地讲：“我这个（手术）是脑外科手术呀！术中不是要限制静脉输液吗？”再看看各个手术间，很多手术间每天一上班就早早准备好了两个瓶子，一个是稀释的苯肾上腺素，另一个是稀释的倍他洛克。笔者更加大惑不解了：这还是我熟悉的麻醉科吗？笔者自1999年提出“全身麻醉本质的探讨”和“理想麻醉状态”以来，以及以后提倡通过诱导期高容量填充来建立新的体内容量平衡；通过外周脉搏血氧饱和度波形的波幅变化来监测外周组织的灌注和内脏器官的灌注；通过心电SGT段的变化趋势来反映心肌的氧供耗平衡；使麻醉过程中监测的重点，由血压、心率的变化转变为组织灌注的变化，自以为已经解决了麻醉过程中如何静脉输液的问题。同时通过全国范围内和美国、日本的巡回演讲，得到普遍好评，便以为麻醉过程中如何静脉输液的问题已经在笔者手中得到解决。但面对残酷的现实，不得不承认，笔者这一系列努力最终还是彻底失败了。

记得1996年底，笔者从长海医院来到瑞金医院工作不久，一位马上要结束在瑞金医院进修的医师问笔者：他昨天刚做了1例行根治手术的食管贲门癌患者的麻醉，术中一切顺利，可是在手术结束后将患者从手术台转移到担架车上时，患者突然心脏停搏，虽经及时抢救，但最终未能挽救患者生命，这是为什么？他甚至告诉笔者，这是他一年进修期间见到的第2例患者。笔者当时看了他的麻醉记录单，患者在约3h的手术过程中只静脉输注不到2000ml的液体。于是笔者对这位医师讲，你大概容量管理没有做好，液体负荷过少，导致组织灌注不足，以至手术结束后患者已处于严重酸中毒状态，在搬动时导致心脏停搏。抢救过程中的血气分析结果也证实了这一点。后来，笔者发现当时的瑞金医院麻醉科，大家做麻醉几乎都是属于严格限制液体的所谓“干派”。虽然笔者着手进行纠正，指导大家在麻醉诱导期快速补液，在从麻醉诱导开始到手术开始后早期的1h内，至少要静脉输注输晶体液和胶体液各10ml/kg，以满足组织灌注，但大家并未能从学术观念上接受笔者的观点，而只是认为“主任要求这样做，我就这样做好了”。以至于当笔者出国出席学术会议或讲学期间，科室由原来的主任负责，科室人员的麻醉管理理念又集体转回到老的观念上去了。最极端的例子就是，在1999年，每次笔者出国期间，科室都会发生一例心脏停搏的事件。这促使笔者从理论上去寻找原因。笔者隐隐感觉，这个问题的根源在于麻醉学科的教科书和指南[当年国内都是参考的美国麻醉医师协会（ASA）指南]。此外，还与国际上对围麻醉手术期间输液的“干、湿论战”中，“干派”由于有外科系统的支持而略占上风等因素有一定关系。当整个麻醉学科都在用这种限制输液的错误观念指导临床实践时，当我们的医学生都是在这样的学术环境下被培养成为临床麻醉科医师时，要想让他（她）们不犯错误，显然是不可能的。这也是笔者日后形成自己的“超容量血液稀释/高容量填充”学术观点的客观背景。

笔者于1999年正式提出“全身麻醉本质的探讨”和“理想麻醉状态”的学术理念后，笔者又在随后的几年里，相继提出“诱导期高容量血液稀释”“麻醉无禁忌”，以及“精确麻醉”等一系列学术观点，形成了自己比较完整的学术思想，并通过在全国范围内的演讲和学术推广，极大地改善了国内的麻醉质量，并大幅降低了麻醉相关的并发症发生率和病死率。同时也为自己积累了一定的学术影响力，并于2009年顺利当选中华医学会麻醉学分会第十届委员会的主任委员。任职期间，通过开展基层医院麻醉科主任的培训工作，也使笔者的学术观点得到广泛的传播，为中国麻醉学科的发展做出了一定贡献。

那么，为什么经过了20年，笔者自己工作、领导的麻醉科又回到了原点呢？甚至为什么目前全国范围内普遍出现这种现象呢？笔者认为，主要有以下几方面原因。

（1）首要原因是笔者自己没有能把正确、先进的学术理念，通过大样本、多中心的工作转化为高质量的学术论文，发表在国际上被美国科学引文索引（SCI）收录，并有较高影响力（Q1）的杂志上，进而由我们来改写国际指南甚至是教科书。因此导致我们的学生仍然在接受着错误观点的教育。当我们这一代人逐渐退出历史舞台时，他（她）们必然要重犯历史上早已发生过多次的错误，并要为此付出惨痛的代价。

（2）在错误的学术观点没有得到有效纠正的背景下，大规模的住院医师规范化培训工作，无疑强化了错误观念的临床基础。笔者去年到美国出席ASA年会，顺便去波士顿看望在麻省总医院学习的几位学生。她们讲起麻省总医院麻醉科里的一位教授，因患肺癌而进行手术，手术很简单，术后却状况频出，住进ICU，折腾了近一个月才死里逃生。什么原因呢？原来麻省总医院麻醉科是坚定的“干派”，肺部手术严格限制液体。排名全美第一的麻省总医院尚且如此，又怎么能指望中国年轻的麻醉科医师会去挑战权威呢？

（3）中国麻醉界的年轻一代，目前普遍存在一种喜欢炫技而忽视深入思考的不良学风。很多年轻医师热衷于炫耀自己发表了多少篇SCI论文，自己是多么熟练地掌握了TEE、经皮超声引导下的神经阻滞、动静脉穿刺等技术，自己看了多少最新的指南，编了多少本最新的进展等。这些东西都不错，都是今后发展的必要的基础；但你听来听去，就是没有他（她）们自己的学术观点。他（她）们很少敢于直截了当地说哪些学术观点不对，哪些国际上的新版本指南不过是在以往胡扯的基础上更加让人不明就里。这才是笔者认为更可怕的一件事。这当然也包括笔者自己的学生在内。如果年轻一代不能静下心来，养成凡事经过自己头脑认真思考的习惯，而仍然延续目前这样的状态，最终麻醉学科还是很难有所突破。

18.2 笔者对目前中国麻醉界流行的几个观点的看法

18.2.1 关于肺保护

目前关于麻醉中的肺保护问题，笔者认为被不恰当地夸大了。以至于很多年轻医师在日常的麻醉工作中，也普遍使用诸如“反比呼吸”“低潮气量”“可容许性高碳酸血症”等所谓的肺保护策略。笔者认为这是非常危险的。这些策略是由ICU医师针对急性期肺损害患者提出的策略。其正确与否暂且不在此讨论。但将这些策略不分青红皂白就应用于术前生理机能基本正常的患者，就值得商榷了。因为所谓“可容许的高碳酸血症”，本质上是人为造成的轻度高碳酸血症。不论其程度如何，最终结局都不过是酸中毒引起的细胞水肿。为此莫名其妙地去保护肺，而引发全身细胞水肿，合乎逻辑吗？如果再碰上近年外科普遍开展的机器人手术、腔镜手术，都是在CO2填充的气腹或气胸下进行，使酸中毒进一步加重。这样的麻醉策略难道不是非常危险的吗？

18.2.2 关于器官保护

对于麻醉药的器官保护问题，由于生产厂家的大力推动，在国内大概形成了以下几个流行观点：

（1）七氟醚的器官保护作用是所有吸入麻醉药中最好的！事实果真如此吗？

（2）丙泊酚的器官保护作用优于所有的吸入麻醉药！支持七氟醚的专家同意吗？

（3）麻醉学科今后学术的着力点之一就是围术期的器官保护，这是我们的优势！那么对于天天上麻醉的医师来说，是否上全身麻醉的患者都得到了保护？逻辑上和事实上能说得通吗？

显然，这些问题，都还需要我们去做更深入的探讨，而不是人云亦云的简单附和。

最后，重温一下笔者多年前提出的“理想麻醉状态”，希望能对减少围术期的麻醉不良事件有所帮助。理想麻醉状态为：

（1）心率：控制于50~70次/分。

（2）血压：控制于（90~110）/（60~70）mmHg。

（3）SGT段：控制于小于±0.2mV。

（4）麻醉深度：BIS控制于：45~55，Narcotrend控制于：E1~D.

（5）SPO2波幅：宽大，幅高。

（6）尿量：1ml/（kg·h）。

实现理想麻醉状态的前提是，在麻醉诱导期多输入一些液体吧！

[本文原载于《临床麻醉学杂志》，2017，33（1）：8-10]

19 应当重视对围术期心肌氧供耗失衡的监测与防治

心肌缺血即心肌氧供耗失衡是围术期多发而迄今为止尚未引起麻醉科医师足够重视的一个重要问题，也是影响手术患者围术期安全转归的重要因素之一。患有冠状动脉疾病，以及存在术中高度应激、相对低血容量状态、酸血症、手术失血等，均是导致围术期发生心肌氧供耗失衡的直接原因，甚至气腹和体位改变也会导致冠状动脉血流减少。目前，围术期心肌氧供耗失衡在手术患者中并不少见，尤其是随着社会人口的老龄化，术前就已诊断为缺血性冠状动脉疾病的患者逐年增多。但就麻醉管理而言，非典型、隐匿型心肌缺血者则更为危险。特别是在国内目前的质控标准和设备、装备标准（标准三导联心电图监测）下，要及时发现术中、术后的心肌氧供耗失衡，仅凭Ⅱ、Ⅲ导联心电图的监测是远远不够的。此外，国内还有相当多的麻醉科医师对患者的麻醉管理仍停留在维持血压、心率稳定和血氧饱和度、petCO2正常的水平，尚未自觉地深入观察患者的全身灌注状态，特别是心肌灌注的变化，并进行有效的应对。这使得很多患者因术中未能得到对心肌氧供耗失衡的有效处理而于术中或术后发生意外，导致因心肌氧供耗极度失衡引发严重的心律失常、心室颤动甚至心脏搏动停止。虽然绝大多数患者经抢救可得以复苏，但仍有少数患者死亡。然而，很多当事麻醉科医师并不知道患者的死亡原因，甚至以麻醉记录单上患者的血压、心率一直平稳为由，拒不承认自身麻醉管理的问题，这样的情况值得麻醉科医师们认真思考并着手解决。

从麻醉学的发展历程可以清晰地看出，麻醉学是一门高度依赖科学技术和监测技术进步的学科。麻醉科医师很早就使用听诊器和血压计监测患者的生命体征，但直到扫描式心电图仪出现，才建立了对生命体征实时、定量、连续监测的概念。脉搏血氧饱和度仪问世后，麻醉相关的死亡率从几千分之一迅速下降至5万~10万分之一。随着petCO2监测技术的出现，麻醉的安全性得以进一步提高。笔者甚至曾乐观地提出过“麻醉无禁忌”的观点，认为随着多功能监测设备和现代麻醉机在基层医院的普及应用，麻醉科医师们已基本解决了麻醉的安全问题，今后可进一步促进患者舒适、平稳地康复。然而，残酷的现实证明，麻醉科医师们距离真正保证患者麻醉安全这一目标，还有很长的路要走。

围术期心肌氧供耗失衡的监测与防治需要做好以下几方面的工作：

（1）在各种学术会议上，加强对年轻麻醉科医师的培训，使其能够从理论上认识发生心肌氧供耗失衡的原因和危害，并能掌握早期诊断的标准和正确的处理原则。

（2）在临床推广五导联心电图监测技术和SGT段分析技术，以便早期发现心肌氧供耗失衡，并早期纠正。

（3）推荐以“心肌氧供耗失衡”代替“心肌缺血”，以使概念更为严谨。

（4）在大型三级甲等教学医院推广TEE监测技术，包括对冠状动脉分支血流量的直接测定和对心室壁运动状态的监测。

（5）推广“理想麻醉状态”的理念，建立实现理想麻醉状态的标准化操作流程。

（6）通过组织大样本、多中心的临床研究，来建立中国的围术期心肌氧供耗失衡的监测标准、诊断标准、防治标准和抢救标准，并在全国推广。

现代医学是自然科学的一个分支，必然要遵循科学发展的一般规律。不断发现问题、提出问题，然后去解决问题，这正是科学发展的魅力所在。正视围术期心肌氧供耗失衡的客观存在，建立相关的标准和指南，是麻醉科医师近期的努力方向，也是进一步提升麻醉安全性的关键所在。

[本文原载于《上海医学》，2016，39（2）：65-66]

20 吸入麻醉药物的研究进展

吸入麻醉药物一般分为气体麻醉药物和挥发性麻醉药物两类。气体吸入麻醉药物主要包括氧化亚氮和氙气。挥发性吸入麻醉药物又分为羟基烷、卤代羟基烷和卤羟三类。羟基烷主要是乙烷；卤代羟基烷包括甲氧氟烷、安氟烷、异氟烷、七氟烷和地氟烷；卤羟主要包括氟烷和氯仿。吸入麻醉药物均以气体形式通过呼吸道进入人体内发挥麻醉作用。虽然静脉麻醉药物异丙酚在临床已得到广泛使用，但由于吸入麻醉药物具有麻醉效能强、可控性高的特点，因而在全身麻醉中特别是在麻醉维持过程中依然占据主导地位。近年来，新型吸入麻醉药物的临床应用和机制研究都取得了很大进展，通过对这些研究成果的复习，有助于深入认识全麻原理，合理规范药物的临床适用范围，以及正确解释和处理药物的不良反应。

20.1 吸入麻醉药物的作用机制

吸入麻醉药物的作用机制主要包含两种学说，即脂质和蛋白质学说。20世纪初，Meyer和Overton发现吸入麻醉药物均具有较高脂溶性，其在橄榄油中的溶解程度与麻醉强度密切相关，据此建立了全麻原理的脂质学说，即Meyer-Overton法则。虽然它可以解释药物的脂溶性和麻醉强度高度相关，以及吸入全麻药物的相加效应，但是它并不能说明具有同分异构体的吸入麻醉药物作用强度间存在明显差异的临床现象。该法则同样不能解释非脂溶性药物也具有麻醉作用、脂溶性药物能够产生惊厥效应以及长链脂溶性化合物的麻醉截止现象等疑问。因此，吸入麻醉药物的脂质学说受到许多学者质疑。

当代神经科学研究业已发现并证实，中枢神经系统的电生理学特性变化决定了人类的意识状态，而这些电生理学特性的生物学基础是离子通道和神经递质受体系统的功能状态。全麻药物的作用机制也与这些蛋白功能密切相关。因此，1994年Franks和Lieb提出了全麻机理的蛋白质学说，认为吸入麻醉药物可以与中枢神经系统的多种细胞膜表面和膜内蛋白作用，产生催眠、遗忘、制动、肌肉松弛等效应。此后，吸入麻醉药物的蛋白质学说成为麻醉机理研究的重要领域。目前已有的研究结果认为，吸入麻醉药物通过增强中枢神经系统的抑制性神经递质受体功能，和/或抑制兴奋性神经递质受体功能，以及调节部分细胞离子通道活性而产生麻醉效应。它们对于细胞内信号转导系统的作用和蛋白表达的影响可能是其长期影响神经系统功能的主要机制。

参与吸入麻醉药物蛋白质学说的膜蛋白包括配体门控离子通道和电压门控离子通道，前者主要是兴奋性谷氨酸受体通道（NMDAR和AMPAR），神经元烟碱受体，以及抑制性的GABAA受体通道，甘氨酸受体通道。后者包括Na+、K+、Ca2+通道。

NMDA受体参与学习记忆、疼痛、缺血性脑损伤等多种生理病理机制，氧化亚氮和氙气是NMDA受体的拮抗剂，临床浓度的卤代类吸入麻醉药物能够抑制NMDA受体功能，这与此类药物的镇痛、脑缺血保护和影响认知功能等作用有关。临床低浓度吸入麻醉药物就可以显著抑制中枢神经元烟碱受体功能，其中异氟烷对该受体的抑制能够解释其对伤害性感受传递的双向调制作用。

GABAA受体和甘氨酸受体是中枢主要的抑制性神经递质受体，它和5-羟色氨酸受体同属于含半光氨酸环的受体超家族。卤代类吸入麻醉药物均能够促进这两类受体的开放，抑制它们失活，产生神经细胞超极化，从而降低神经网络的兴奋性，产生睡眠和意识消失效应。高于临床浓度范围内的吸入性麻醉药物抑制神经细胞电压敏感性Na+、K+、Ca2+通道开放功能，削弱伤害性刺激信号的传递，促进细胞膜超极化，缓解胞内的Ca2+超载，发挥镇痛、麻醉以及脑保护作用。虽然已经发现中枢多种蛋白参与了吸入麻醉药物的作用机制，但是到目前为止，还没有寻找到它们的关键靶位。因此，目前全麻机理的蛋白质学说仍然停留在“多蛋白、多部位”的理论水平。

吸入麻醉药物也作用于细胞内信号传导系统，其中研究较多的是蛋白激酶C（PKC）：该蛋白参与神经细胞的迁徙、凋亡、学习记忆、疼痛、神经递质释放等多种生理病理机制。吸入性麻醉药物对PKC的功能和表达均有影响。虽然早期离体实验发现氟烷抑制PKC活性，但是通过完整细胞以及在体研究，都证实氟烷等吸入麻醉药物能够增加PKC磷酸化，促进其转位。吸入麻醉药物可通过促进细胞内钙库释放，增加胞内Ca2+浓度，从而促进PKC的激活和转位。但是通过融合绿色荧光蛋白的PKC亚单位发现氟烷激活PKC作用与其增加细胞内钙离子浓度没有直接关系。此外，吸入麻醉药物还能够通过PKC途径调节代谢性谷氨酸受体谷氨酸转运体的功能，并通过PKC激活途径抑制参与伤害性感受传递的P物质受体功能，这些都与该类药物的镇痛机制有关。吸入麻醉药物对PKC的作用效果与作用部位和PKC蛋白亚型密切相关。通过局灶性脑缺血实验发现七氟烷能够抑制脑缺血造成的纹状体神经细胞PKC表达下调，从而发挥脑保护作用。

吸入麻醉药物作用于中枢神经系统多个部位，产生各种不同的效应如表1所示。通过脑功能成像技术以及其他动物实验方法证实，脑内网状上行激动系统、丘脑、杏仁核、海马等参与认知、学习记忆、睡眠和注意力的部位也是吸入麻醉药物的中枢敏感区域。丘脑Tubermamilla区域为GABA调控区域，它与睡眠和吸入麻醉药物均存在联系。

吸入麻醉药物的MAC效应是通过脊髓介导的。从实验动物颈部横断脊髓并不影响其MAC数值。异氟烷在临床浓度时能够增强脊髓背角浅层神经细胞GABA能神经递质受体系统功能，抑制单突触的兴奋性神经传递。这在分子水平阐述了异氟烷的抗伤害感受作用机制。但是关于吸入麻醉药物在脊髓水平发挥抗伤害感受作用的观点目前还没有被完全接受，因为临床浓度的吸入麻醉药物并不能够完全抑制伤害刺激产生的循环波动。

20.2 与吸入麻醉药物作用相关的基因

寻找与药物作用相关基因谱的研究被称之为“药物基因组学研究”。寻找与麻醉作用相关的敏感基因成为该领域内一项重要内容，它可以用来解释相同药物作用于不同人群时效果的差异。关于吸入麻醉药物敏感基因的研究，目前多是从相对简单的酵母菌、线虫、果蝇、小鼠等动物入手，这是由于它们的基因结构相对简单，并且决定麻醉作用的基因序列在生物体内相对保守，所获结果能够反映人类的全麻机制。

通过新型杆状线虫研究发现：编码细胞突触融合蛋白的基因，编码构成上皮细胞钠离子通道蛋白Stomatin的基因和编码构成线粒体呼吸链复合物Ⅰ蛋白的GasG1基因可能是吸入麻醉药物的敏感基因。果蝇研究提示构成电压敏感钠通道β亚基的para基因是吸入麻醉药物的易感基因。编码小鼠GABAA受体β3亚基的基因突变能够降低安氟烷和氟烷的麻醉效能。通过简单的一种染色体替换形成两种不同系列的小鼠，就会影响它们对氟烷、异氟烷和七氟烷全麻效应的敏感性。

考察基因突变产生不同表型的人群对于吸入麻醉药物敏感程度的差异，有助于了解与这些全麻药物作用相关的人类易感基因。Liem等研究发现由黑皮质素1受体突变而表现为红发的妇女手术时对于地氟烷的需求量明显高于正常基因表型的妇女，因而该基因可能与吸入麻醉药物的麻醉效应有关。

20.3 吸入麻醉药物的药理学研究进展

吸入麻醉药物通过呼吸道经血液循环至中枢神经系统而产生麻醉效应，脑组织麻醉药物分压与这些药物的麻醉效应密切相关。决定脑组织麻醉药物分压的因素是：①吸入麻醉药物浓度；②肺通气量；③心排血量；④脑组织血流量。

吸入麻醉药物的血/气分配系数和组织/气分配系数（见表2）决定了药物诱导和苏醒时间长短。如吸入麻醉药具有较高的溶解度，那么诱导期间停留在血液里的药物就会增加，而脑内相应减少，所以诱导需要较长时间。七氟烷和地氟烷溶解度低，血气分配系数小，所以诱导和苏醒迅速。血/气分配系数也会受外界因素影响。体温降低时数值增加，而血液稀释后溶解度降低，系数减小。吸入麻醉药物诱导时肺泡浓度与吸入浓度比值（FA/FI）随着药物溶解度降低而增加，氧化亚氮的FA/FI比值最高，其次为地氟烷，氟烷具有较高的脂溶性，因而FA/FI比值最低。

吸入麻醉诱导时，快速增加吸入浓度容易产生药物的呼吸道刺激症状，如呛咳、屏气、喉痉挛和流涎等，尤其是没有使用术前药物的患者，其中又以地氟烷为显著。儿童发生呼吸道刺激反应的概率高于成人两倍，这容易导致儿童血氧饱和度降低，发生缺氧，因此地氟烷不适合儿童麻醉诱导。如果诱导前使用阿片类镇痛药物，则能够降低地氟烷对呼吸道的刺激作用。氟烷和七氟烷因为没有气道刺激反应，因而适合于儿童麻醉诱导，七氟醚的诱导快，对于循环的干扰较小，苏醒快，并且没有肝脏毒性顾虑，因此在儿童麻醉诱导时多被采用。但是也有研究认为氟烷能够提供比七氟烷更好的插管条件，这是由于高脂溶性的氟烷在肺泡内的浓度比较稳定。

吸入麻醉药物通过血流分布全身，根据血液灌注程度不同，麻醉药物分布也存在时相差异。药物与血流丰富组织（脑、心脏、肝脏、肾脏等）达到平衡的时间仅为10分钟，肌肉和皮肤组织需要4小时才能达到平衡，而脂肪组织需要30小时才能达到半量饱和。肥胖患者脂肪组织中血流相对高灌注区域，如心脏周围、肾脏周围、肠系膜和网膜脂肪等较多，它们能够储存大量高脂溶性吸入麻醉药，在麻醉苏醒期，这些部位的药物重新回到血液，从而延长苏醒时间，因此需要格外注意。对于肥胖患者使用低溶解度的吸入麻醉药物，不会影响这些患者的苏醒时间。地氟烷和七氟烷脂溶性低，并且具有较高的MACGAwake值，其苏醒速度甚至快于异丙酚麻醉。

吸入麻醉药物大部分以原形通过呼吸道排出体外，少部分在体内经过代谢排泄，也有极少的一部分通过皮肤和内脏器官，手术创面排出体外。吸入麻醉药物的排出速率主要与其血液溶解度有关，低脂溶性的新型麻醉药物如七氟烷和地氟烷具有苏醒迅速的特点。

衡量吸入麻醉药物的临床麻醉效能时，通常采用MAC和MACGAwake两个指标。MAC是指在一个大气压下，50%的动物对于超强疼痛或伤害刺激不产生体动反应的最低肺泡吸入麻醉药物浓度，它是药理学中ED50的另外一种表现形式。MACGAwake是指在一个大气压下，50%的受试者不能对命令产生正确反应时的呼气末麻醉药物浓度。MAC和MACGAwake分别反映吸入麻醉药物制动和意识消除（抑制学习记忆）的效能。

人类和不同种属动物（大鼠、小鼠、狗、兔、猫、猪）的MAC没有非常明显差异，况且这些数值差别可能是实验研究时动物的年龄和温度影响所致，这提示决定MAC的基因在不同动物中相对保守。脊髓是介导吸入麻醉药物制动反应的主要中枢。MAC定义中超强刺激主要指：手术切口、夹尾、置放喉镜、电刺激等，而气管插管的刺激强度高于超强刺激，抑制这类刺激时药物浓度也高于1MAC.临床麻醉通常采用比1MAC高10%~30%的吸入浓度来保证大多数患者都能够产生制动效应。

MAC是年龄为40岁左右人群的平均数值，多数吸入麻醉药物MAC数值受年龄影响，小于1岁时MAC最高，以后每增加10岁，MAC降低6.7%左右。针刺能够适度降低吸入麻醉药物的MAC.使用阿片类镇痛药物和/或其他镇静类辅助药物也可以降低MAC，3μg/kg的芬太尼就可使地氟烷的MAC从0.63降至0.32，这与它们均作用于脊髓背角神经细胞有关。

随着体温的降低，动物的MAC也相应减少，体温每降低1℃，MAC降低4%~5%，20℃时就不需要麻醉药物了。然而体温降低对于氧化亚氮的MAC影响微弱。

妊娠能够增加吸入麻醉药物效能，降低MAC，这可能与妊娠期间孕激素浓度的增加有关。

MACGAwake和MAC比值可用于衡量估算吸入麻醉时患者的苏醒时间。该比值随着药物种类不同而各异，常用吸入麻醉药物异氟烷、七氟烷和地氟烷的MACGAwake是其MAC数值的1/3.氟烷的比值超过了50%，而氧化亚氮的比值达到60%以上。MACG＆Awake同样随着年龄的增长而降低，它与MAC的比值不随年龄变化。

阿片类镇痛药物降低七氟烷的MACGAwake作用微弱，它们能够降低麻醉期间抑制体动反应的吸入药物浓度，但是不影响苏醒时吸入麻醉药物浓度，所以，阿片类药物对于吸入麻醉药物苏醒时间的影响较小。

MACGBAR是指抑制外科手术刺激产生自主反应时的肺泡浓度，对于复合使用60%的氧化亚氮的异氟烷和地氟烷，它们的MACGBAR是MAC的1.3，而成人七氟烷的MACG＆BAR是MAC的2.2.吸入麻醉药物存在浓度效应和第二气体效应。氧化亚氮能够增加密闭腔隙的气体容积，它不仅能够增加肠道、胸腔内气体的含量，同样也可以进入气管导管气囊，喉罩内囊，SwanGGanz导管末端气球，增加它们的容积，这些都可能会加重组织损伤。

采用乳化技术使吸入麻醉药物能够直接用于静脉注射。该方法的优点可能是其具有更短的诱导和苏醒时间，目前已有多种卤代类吸入麻醉药物乳化制剂用于动物实验的研究报道，但是其人体药理学研究还需要全面深入仔细的探讨。

20.4 吸入麻醉药物的毒性研究

吸入麻醉药物大多通过呼吸道以原形排出体外，部分被体内代谢，其中有些代谢产物具有肝肾毒性，从已有的氟烷性肝炎到推测中的七氟烷肾毒性都有大量的研究报道，而吸入麻醉药物作用于染色体而可能产生的致畸和致突变作用也受到广泛的关注，部分吸入麻醉药在人体的生物降解比率如表2所示。

氟烷、安氟烷、异氟烷、七氟烷和地氟烷的临床毒性作用主要是针对肝肾功能的损伤，这与它们在机体内代谢的程度有关。安氟烷、异氟烷等与呼吸机回路中的CO2吸附剂反应生成CO，大量CO与血红蛋白结合，威胁机体的组织氧供。七氟烷经过干燥的钠石灰能够产生有毒的甲醇和甲醛，它与CO2吸附剂中NaOH和KOH反应生成具有肾毒性的复合物A物质。

吸入麻醉药物的肝脏毒性研究主要针对氟烷。吸入的氟烷大约有1/3被肝脏细胞色素酶P4502EI和2A6氧化代谢成氯化三氟乙酰，该代谢物能够促进肝脏蛋白尤其是细胞内质网蛋白的乙酰化，产生新的蛋白，从而激活机体免疫系统，产生肝脏的炎症反应，这是氟烷性肝炎的免疫学机制。在缺氧的条件下氟烷被细胞色素P4502A6和3A4代谢成溴离子和氟离子。安氟烷、异氟烷和地氟烷同样能够被代谢产生类似的产物，但是由于代谢率低，因而对于肝脏损伤并没有氟烷严重。

七氟烷已经在包括美国在内的全球40多个国家使用，但是其毒性作用使得其临床应用仍然存在疑虑。七氟烷被机体代谢的程度高于异氟烷和地氟烷，产生肾脏毒性作用的是无机氟化物。七氟烷与CO2吸收剂（钠石灰或钡石灰）反应产生具有肾毒性的复合物A.它在低流量（0.5~1L）麻醉，干燥的吸附剂以及使用钡石灰时更容易产生，目前关于复合物A的肾脏毒性作用均是通过动物实验获得的，目前在全球一亿多接受七氟烷麻醉的人群中，还没有一例复合物A引起肾脏损伤的病例报道，同时对于存在肾功能障碍的患者也未有吸入七氟烷加重肾功能损伤的报道，但是临床吸入麻醉时仍需要警惕七氟烷肾脏毒性的作用，尤其是在实施低流量紧闭麻醉和/或术前存在肾功能障碍的患者。

异氟烷和安氟烷含有—CHF2基团，能够与CO2吸附剂反应产生具有毒性的CO，后者降低血红蛋白携氧能力，当30%~50%血红蛋白与CO结合时会出现心动过速，缺氧性心电图变化，头痛，虚弱，视物障碍等，该结合率达到50%~80%时就会产生昏迷、死亡。

现代吸入麻醉起始于1956年氟烷的临床应用，随着吸入麻醉的广泛应用，越来越多的流行病学调查发现长期暴露于这些吸入麻醉药物对于手术室或PACU及ICU的医护人员的身体健康会产生有害的作用。

关于氟烷致突变作用的研究中，部分实验获得了阳性结果，并且大多数学者认为氟烷具有致畸形和胚胎毒性作用。目前还没有研究发现安氟烷和异氟烷具有致畸形作用，关于地氟烷和七氟烷的致畸形作用研究还很少见。临床试验发现医务人员暴露于高浓度的吸入麻醉药物（170ppm氧化亚氮和4ppm氟烷和异氟烷）比暴露于低浓度的吸入麻醉药物（12ppm氧化亚氮和＜0.5ppm异氟烷，七氟烷及地氟烷）更容易发生染色体的损伤。外周血淋巴细胞的姐妹染色体换位常被用来评价药物的基因毒性（致突变性和致癌性），离体研究发现地氟烷吸入60~120分钟能够增加外周血淋巴细胞姐妹染色体换位，提示该药物也存在一定的基因损伤作用。

吸入麻醉药物对于神经系统功能会产生不利的影响，麻醉医生在手术室内通过半开放系统实施吸入麻醉时，容易产生头痛、疲惫、睡眠障碍等不适反应。大样本流行病调查发现妇女暴露于吸入麻醉药物后流产的概率远远高于非暴露人群，她们的小孩患先天性疾病比例也相应较高。经常接触氧化亚氮的医务人员容易发生自发性流产和认知功能异常，当手术室内氧化亚氮最大浓度低于25ppm时，一般认为不会产生这些毒性作用。许多工业化国家对于手术室内吸入麻醉药物浓度做了严格的限制，美国职业安全与健康国立研究院规定手术室内氧化亚氮的浓度不能高于25ppm，而氟烷、安氟烷、异氟烷、七氟烷和地氟烷的浓度不能超过2ppm.有许多国家禁止怀孕的妇女参与可能接触氟烷的工作。

降低手术室内吸入麻醉药物的暴露浓度通常有赖于性能优良的麻醉设备、层流设施、能够置换新鲜气体的空调和废气排放体统，但是在个别情况下仍然会接触到高浓度的吸入麻醉药，如使用面罩技术诱导麻醉时，七氟烷的泄漏浓度达到4ppm，患者苏醒时呼出的气体有时会使PACU和ICU内的吸入麻醉药物达到非常高的浓度。这些都不利于医务人员的身体健康。

吸入麻醉药物对环境也存在污染，主要是由于吸入性麻醉药物能够破坏臭氧层，产生温室效应，尤其是氧化亚氮，虽然它们只占到产生温室效应气体总量的0.03%。

20.5 吸入麻醉药物对呼吸系统的影响

所有吸入麻醉药物均抑制呼吸，表现为血氧饱和度降低和CO2增高。随着吸入浓度的增加，虽然呼吸频率会加快，但是肺泡无效腔量增大，总体表现为通气功能下降，PaCO2升高。同时吸入麻醉药物能够抑制CO2增高产生的通气反应。0.1MAC的氟烷、异氟烷和七氟烷就可以减弱外周化学感受器参与的低氧血症产生的通气反应。

离体研究发现吸入麻醉药物能够舒张支气管平滑肌，地氟烷和七氟烷扩张支气管的能力和环氧化酶、NO生成，以及抑制Cl－－Ca2+通道的氯离子内流有关。动物实验发现氟烷、异氟烷、安氟烷和七氟烷都能够抑制由氯化甲酰胺胆碱产生的支气管张力增高现象，其中氟烷作用最强，七氟烷最弱。安氟烷、氟烷、七氟烷和异氟烷均能抑制组胺释放产生的犬支气管收缩，异氟烷和七氟烷还可以抑制抗原介导的气道阻力增加。Goff等发现正常患者吸入7%地氟烷10分钟并不能够舒张支气管，并且会增加吸烟患者支气管收缩能力。

在接受七氟烷麻醉的正常和哮喘儿童气管插管前后气道阻力变化的研究中发现：哮喘儿童气道阻力增加17%，而正常儿童气道阻力降低4%。临床研究发现76例哮喘患者在地氟烷吸入麻醉中没有一例发生哮喘。另外一项1767例患者的调查发现，地氟烷麻醉维持中10例发生哮喘。1.1MAC的氟烷、异氟烷和七氟烷能够抑制正常患者气管插管导致的支气管收缩反应，并且七氟烷的作用效果优于氟烷和异氟烷。

所有吸入麻醉药物在亚麻醉浓度下均不会产生气道刺激反应。高于1MAC的浓度可以刺激气道，其中以地氟烷最为明显，其次是异氟烷，而氟烷、氧化亚氮和七氟烷的气道刺激作用轻微。气道黏液纤毛活性增加与吸入麻醉药物的气道刺激作用有关。

地氟烷吸入诱导时产生的气道刺激反应能够被预先使用阿片类药物以及异丙酚所抑制，由低到高逐渐增加吸入浓度也可以降低气道刺激反应。

离体实验发现高浓度的吸入麻醉药物能够剂量依赖性地抑制低氧性肺血管收缩反应。但是动物实验和人体研究均没有证实该现象，常用吸入麻醉药物在临床浓度甚至是高浓度时不影响低氧性肺血管收缩，也不会降低单肺通气麻醉时的动脉血氧分压。

吸入麻醉药物是否会损伤肺，目前的研究结果尚无定论。长期接受1.6MAC地氟烷和异氟烷不会损伤大鼠的肺脏，和对照以及氟芬合剂麻醉比较，兔主动脉阻断再通时，如果接受9%地氟烷，其肺泡毛细血管膜的通透性增加，该作用与黄嘌呤氧化酶激活有关。机械通气时吸入1.5MAC的安氟烷、氟烷、异氟烷和七氟烷会促进大鼠肺脏的前炎性细胞因子编码基因的表达，提示机械通气时吸入麻醉药物能够在转录水平诱导炎症反应。

20.6 吸入麻醉药物对循环系统的影响

通过志愿者研究发现，地氟烷在临床麻醉浓度下不影响心率和血红蛋白的氧合，也不抑制外周刺激产生的心率增加作用。志愿者在地氟烷麻醉和苏醒期均未发生心律失常。

通过指（趾）端皮肤温度测定发现：地氟烷在MACGAwake以上的吸入浓度时能够扩张外周血管，增加体温调节范围，这会促进体温降低，同时也有助于外界热量的进入和预防外周静脉血栓。由于外周血管扩张，热量丢失产生的低体温是地氟烷和异氟烷麻醉苏醒期患者肌颤的主要原因。

地氟烷、异氟烷、七氟烷和氟烷麻醉时，志愿者的平均动脉压和心排血量数值降低与吸入浓度呈线性关系。药物降低血压的作用主要是降低血管张力，而不是对心排血量的影响。异氟烷、地氟烷和氟烷能够增加中心静脉压力。地氟烷对于肺动脉收缩和舒张压力、左心室舒张末容积，肌肉血流量和氧运输均没有影响。异氟烷能够增加肌肉血流量。随着地氟烷和七氟烷麻醉时间延长，瞳孔直径会增加，这可能与它们增加交感活性有关，但此时血浆儿茶酚胺浓度和血压并没有变化。

MACGBAR是指抑制切皮刺激产生自主反应（心血管反应）时的肺泡麻醉气体浓度，地氟烷和异氟烷的MACGBAR为1.3MAC，而七氟醚是2.2MAC.复合使用1.5~3.0μg/kg芬太尼能够降低MACGBAR到0.4MAC.增加吸入麻醉药物浓度虽然能够抑制伤害性刺激产生的自主反应（血压、心率增高），但是它们也相应地增加了机体交感张力，促使血浆儿茶酚胺浓度增加。

地氟烷、异氟烷、安氟烷吸入诱导时可以暂时性增加患者或者志愿者的心率和血压，其中地氟烷作用最强，安氟烷作用最弱。七氟烷在儿童诱导麻醉中偶尔会出现心动过缓，在癫痫手术时，七氟烷也可以产生心动过缓，停止手术或者给予阿托品即可有效治疗。

除了氟烷，其他吸入麻醉药物都不会产生室性期前收缩，也不会增加心脏对肾上腺素引发心律失常的敏感性。地氟烷、七氟烷和异氟烷可以安全用于嗜铬细胞瘤患者的麻醉。吸入麻醉药物可能会延长QT，对于长QT综合征的患者，七氟烷的使用要谨慎，因为它延长QT间期的作用明显。异氟烷可以安全用于这类患者。

氟烷、异氟烷和七氟烷等药物对心脏的负性变力作用是与心肌细胞L型钙通道功能的抑制有关，氟烷、异氟烷等药物对钾通道的抑制与其降低动作电位时程，延长复极化时间有关。抑制快钠通道与吸入麻醉药物增加传导，产生快速性心律失常有关。值得一提的是氙气对于心肌钙离子通道和快钠离子通道的抑制作用微弱，因此其对心脏的不良反应也相应较少。

吸入麻醉药物对心肌缺血的保护作用已经有20多年的研究历史。1997年在动物实验中得到了确认。当年多位学者同时发现并报道短暂接受吸入麻醉药物能够减轻动物的心肌缺血再灌注损伤，该作用能够被ATP敏感的钾通道抑制剂所阻断，该实验现象和心肌缺血预处理（ischemia preconditioning，IPC）相似，因此被称为麻醉药物预处理效应（anesthetic preconditioning，APC），随后这方面的研究日益增多，并在其作用机制方面发现并形成了许多的学说。目前的研究主要是通过心肌细胞活性氧（ROC）适量生成、线粒体ATP敏感钾通道激活、细胞内PKC蛋白功能调节等角度阐述吸入麻醉药物的APC效应机制。

氟烷、安氟烷、异氟烷、七氟烷和地氟烷等具有脂溶性，能够弥散进入心肌细胞内，降低线粒体复合物Ⅰ和/或Ⅲ的功能，产生少量ROC和NADH堆积，这些活性氧（O2－，H2O2，OH－），激活细胞内PKC，促使PKC亚单位δ和ε转移到线粒体和肌纤维膜上，从而发挥APC作用，少量的ROS还能够酪氨酸激酶（PTK）、丝氨酸激酶（MAGPK）以及ERK1/2激酶等产生APC效应。心肌细胞膜上的部分-蛋白耦联受体（腺酐酸A1受体，阿片δ1受体等）也参与了少量ROC产生APC效应的细胞内信号传导机制。

ATP敏感钾通道（KATP）是APC机制研究的新近成果。KATP分为肌膜KATP和线粒体KATP两种。首先发现肌膜上的KATP能够被异氟烷激活，并且是通过ROC和PKC途径介导。异氟烷和地氟烷等药物能够促进线粒体KATP开放，该通道开放能够稳定心肌缺血再灌注损伤产生的线粒体膜电位变化，维持线粒体生物能量转化功能正常，降低线粒体内钙离子超载和线粒体膜通透性，从而抑制氧自由基的大量释放，而氧自由基大量释放和细胞内钙离子超载是心肌再灌注损伤的主要病理机制。关于这两种ATP敏感钾通道在APC机制中的差别，目前的研究还没有得到确定的答案。对于通过KATP通道开放使冠状动脉扩张的能力，异氟烷高于七氟烷和地氟烷，异氟烷对于心肌的抑制作用也低于氟烷和安氟烷，因此异氟烷的心肌保护作用更明显。

当心肌再灌注时，接受这些吸入麻醉药物同样具有保护作用，该现象称之为后处理（Postcon ditioning），其作用机制与药物激活ERK1/2，PI3KGAkt信号系统以及NO合成增加有关。APC的时间窗有预处理后1~2小时以及预处理后12~72小时两个时相，后者称为迟发性预处理作用，吸入麻醉药物的迟发性预处理作用与一些蛋白的合成（如NO合成酶），以及COx2受体功能增加有关。

1999年两个研究小组同时首次报道了APC的临床研究结论：Belhomme等发现CPB期间，主动脉夹闭前吸入5分钟的异氟烷能够降低术后肌钙蛋白Ⅰ，Penta de Peppo等报道在心脏停搏前吸入5分钟安氟烷能够增强术后左心室功能。近期一个多中心双盲临床研究发现七氟烷预处理能够降低CABG手术患者术后反映心肌收缩功能受损的前脑钠素的含量，同时伴随PKCδ和ε向心肌细胞膜上的转移表达，随访发现接受七氟烷预处理的患者在术后6~12个月的心率失常和心肌坏死发生率明显降低。

虽然吸入麻醉药物的APC效应已被临床证实，但是由于心脏手术患者多合并有其他疾病或者是高龄，糖尿病患者多服用KATP抑制剂，此时的APC效应是否存在？同样高龄患者IPC和APC作用效应都不清楚。关于APC的临床效果仍然缺乏大样本、随机、安慰剂对照的研究。因此吸入麻醉药物的APC效应作为能够被临床接受的一种治疗方案仍然需要进一步的研究。

20.7 吸入麻醉药物对于中枢神经系统的影响

吸入麻醉药物作用于脑产生睡眠和遗忘效应，同时这些药物对于脑电活动、代谢、灌注和颅内压都有影响，其中安氟烷和七氟烷可能会产生癫痫样脑电兴奋，因此安氟烷不能用于有癫痫发作病史的患者，虽然七氟烷致癫痫作用目前还存在疑问，但是对于存在癫痫病史的患儿使用时仍需要谨慎。虽然目前大部分研究都认为吸入麻醉药物的镇痛效应是通过脊髓产生的，但是不能排除大脑在镇痛机制中的作用。吸入麻醉药物不仅能够促进血浆内阿片肽含量增加，同时对脑组织内源性阿片肽的释放也有调节作用，吸入氧化亚氮能够增加丘脑基底部和中脑导水管周围灰质的β-内啡肽含量，氟烷能够增加垂体和脊髓β-内啡肽的含量，但是降低嗅球、丘脑以及中脑的内源性阿片肽含量。脑组织局部微透析技术以及放免分析方法都发现多种吸入麻醉药物在不同脑区对多种内源性阿片肽释放发挥不同的调节作用，这种现象与吸入麻醉药物的抗伤害感受作用关系密切。

随着认知功能研究的深入，越来越多的实验结果发现吸入麻醉药物对于认知功能的生物学基础——学习记忆会产生复杂和长期的影响。

氟烷可产生逆行性遗忘作用，增强小鼠对回避训练记忆的巩固，安氟烷也能够促进小鼠对八臂迷宫空间学习的巩固，异氟烷单独使用或与咪唑安定、氧化亚氮联合使用会促进新生大鼠部分区域神经细胞凋亡，影响其成年后的学习记忆和认知功能。通过大鼠放射性迷宫实验发现异氟烷联合氧化亚氮麻醉能够增强青年动物对已建立空间学习记忆的巩固，抑制老年动物的空间认知功能；但对于新空间学习记忆的获得和执行，这种联合麻醉对成年和老年大鼠同样具有长期破坏作用。0.1MAC低浓度的七氟烷就可以增强大鼠对于有害刺激的记忆功能，这提示苏醒期有害的刺激将不利于患者的康复。通过蛋白电泳发现，吸入5.7%地氟烷3小时能够改变大鼠脑组织细胞内部分蛋白表达，其中一些蛋白参与了囊泡转运和代谢功能，这种变化在麻醉后72小时仍然存在，这为吸入麻醉药物影响神经中枢功能提供了重要的分子证据。长期暴露于氧化亚氮会促进成年大鼠扣带回脑区神经细胞死亡，这种作用与其抑制NMDA受体功能有关，该实验结论可以解释氧化亚氮对认知功能的影响。最近20来，吸入麻醉药物的脑保护作用和它们的心肌保护作用一样成为研究领域的热点，其中异氟烷的脑保护作用研究最多。通过离体、在体实验以及多种不同动物的不同缺血模型都发现异氟烷具有脑保护作用，可降低神经细胞的兴奋性毒性。吸入麻醉药物的脑保护作用不是通过降低脑组织代谢率来实现的，而是通过降低神经细胞兴奋性神经递质受体功能，抑制钙内流，减少细胞内钙离子堆积，促进NO合成，增强线粒体KATP活性等发挥脑保护作用。关于吸入麻醉药物是否通过抗凋亡机制实现脑保护作用，目前的研究还存在争论。异氟烷、地氟烷、氙气等吸入麻醉药物对于围产期脑缺血缺氧同样具有保护作用。但是近期的研究发现吸入异氟烷能够产生新生大鼠的神经退变，降低其青春期的学习记忆功能。因此围产期使用吸入麻醉药物对于新生儿生长发育的利弊作用如何，仍需要进一步研究。氙气具有围产期脑缺血缺氧的保护作用，并且它本身不具有神经毒性作用，而且可以拮抗异氟烷的神经毒性。

异氟烷对于乳突手术产生的听力损伤具有保护作用，动物实验发现吸入异氟烷能够抑制噪音损伤小鼠产生的听力丧失，并减少组织损坏。

20.8 吸入麻醉药物对神经肌肉的影响

对于正常患者接受亚麻醉浓度的吸入麻醉药物，就可以产生满足放置口咽通气道的肌松条件；当达到麻醉浓度时，可以产生满足气管插管的肌松程度。在深度吸入麻醉时，保留自主呼吸可以产生呼吸性酸中毒，而控制呼吸时低碳酸血症却能够增加肌肉的张力。和异丙酚阿片氧化亚氮麻醉比较，地氟烷、七氟烷、异氟烷吸入麻醉会增强肌松药的肌松效应，这些吸入麻醉药物主要通过神经肌肉接头前和/或后部位，以及脊髓产生与肌松药协同的效应。在异氟醚或七氟醚联合氧化亚氮的吸入麻醉中，维库溴胺的ED50是芬太尼联合氧化亚氮麻醉时的两倍。吸入麻醉药物同样会降低滕喜隆和新斯的明拮抗肌松药的效果。

重症肌无力患者对于非去极化肌松药高度敏感，接受这些药物时可能会出现手术后长时间的肌肉麻痹。这类患者在外科手术或是内镜检查时，接受吸入性麻醉药物就可以产生满足手术要求的肌松条件。七氟烷没有气道刺激作用而适合于此类患者。

目前所有的新型吸入麻醉药物都可能会引发恶性高热，产生肌肉病理改变。虽然离体实验证实地氟烷和七氟烷可以产生恶性高热，但是临床调查发现它们引发恶性高热的概率明显小于氟烷。美国一项调查发现在365例恶性高热患者中，接受地氟烷的只有14例，并且他们均未死亡。这14例患者中有5例同时使用琥珀酰胆碱，出现恶性高热的时间为5分钟，另外有5例患者没有接受琥珀酰胆碱，而且发生恶性高热的时间为260分钟，这说明琥珀酰胆碱能够促进地氟烷产生的恶性高热作用。和相同摩尔浓度的七氟烷、异氟烷和氟烷比较，地氟烷对裸鼠骨骼肌收缩的作用较弱。

和地氟烷相似，七氟烷引发恶性高热的作用也较弱。从2001年11月以后，很少有关于七氟烷引发恶性高热的报道。地氟烷和七氟烷的广泛使用可能是目前恶性高热发生率和病死率降低的原因之一。虽然地氟烷引发的恶性高热没有出现死亡病例，但是它还是时有发生。

20.9 吸入麻醉药物对血液系统的影响

高脂溶性吸入麻醉药物能够作用于红细胞膜，降低它的流动性，增加细胞内钙浓度，使细胞皱缩，膜稳定性降低，降低红细胞的变形能力，因而不利于组织氧供，并且变形能力差的红细胞容易被脾脏清除。吸入麻醉药物与CO2吸附剂反应生成CO，容易形成碳氧血红蛋白，使氧离曲线左移，也不利于组织氧供。氧化亚氮能够通过氧化维生素B12抑制红细胞的生成，从而影响造血功能。

吸入麻醉药物还能够抑制中性粒细胞功能。对于中性粒细胞的呼吸爆发，氟烷呈显著抑制，而异氟烷、七氟烷、地氟烷呈轻度抑制。这些吸入麻醉药物均能够剂量和时间依赖性地抑制巨噬细胞合成NO，而NO在巨噬细胞产生活化细胞因子对抗细菌和肿瘤细胞的生理机制中发挥着重要的作用。吸入麻醉后淋巴细胞减少，离体研究发现七氟烷和地氟烷能够剂量和时间依赖性地促进外周淋巴细胞凋亡。

离体实验发现临床浓度的氟烷能够抑制ADP和凝血酶产生的血小板聚集，部分在体研究也发现氟烷对血小板聚集功能的抑制，并维持到术后3小时，在所有相同MAC的吸入麻醉药物中，氟烷对血小板功能的抑制效应最强。因此对于麻醉手术前就存在血小板功能障碍的患者使用氟烷要格外谨慎。但是对于由于血小板功能增强产生的静脉血栓和缺血性心肌病，氟烷可能具有优势。虽然部分离体实验发现异氟烷能够抑制血小板的聚集功能，但是在体研究不能证实它对血小板聚集和凝血时间产生影响，因此异氟烷仍适合于出血性疾病患者麻醉。离体和在体实验都发现七氟烷对于血小板聚集功能具有抑制效应，并且可以维持到术后1小时。和其他吸入麻醉药物比较，安氟烷对于血小板聚集功能的抑制效应最小。地氟烷不影响ADP对血小板的激活作用。氧化亚氮对血小板的聚集功能尚无定论，氧化亚氮复合异氟烷麻醉能够抑制血小板的聚集。氧化亚氮芬太尼联合麻醉可以延长出血时间。

20.10 吸入麻醉药物的临床应用

随着监测技术的改善和麻醉机功能的增加，低流量吸入麻醉又被临床重视。Lowe和Ernst首先描述了低流量吸入麻醉的数学公式，Baker将新鲜气流量做了分类，其中低流量是指吸入气流量在0.5~1L/min.低流量麻醉的最显著优点是费用降低。

Szocik和Learned调查显示采用低流量麻醉时能够使吸入麻醉药物的费用从19.20美元降到15.16美元。在儿童吸入麻醉时，新鲜气流量从2.6L/min降到1.2L/min，能够减少8%的异氟烷消耗量。虽然低流量麻醉存在缺氧、一氧化碳浓度增高、麻醉深度容易变浅等缺点，但是目前关于低流量麻醉的不良作用已少有报道。新型的吸入麻醉药物地氟烷和七氟烷具有较低的脂溶性，麻醉时机体摄入较少，麻醉深度容易控制，因而更适合实施低流量麻醉。

Weiskopf和Eger指出采用低流量麻醉时地氟烷的麻醉费用低于异氟烷麻醉，但是如果增大新鲜气流量，许多地氟烷会被浪费。目前还没有关于七氟烷的低流量麻醉报道，这是由于美国FDA规定七氟烷麻醉时新鲜气流量不能低于2L/min。

虽然七氟烷和地氟烷的价格高于临床常用的异氟烷，但是地氟烷的脂溶性低，麻醉苏醒快，对于采用地氟烷维持麻醉时间大于3小时的手术，患者术后苏醒迅速，减少了他们在PACU的停留时间，因而能够降低费用。七氟烷虽然在血中的溶解度低于异氟烷，但是对于1.5~2小时的手术，其恢复时间与采用异氟烷麻醉维持相似，这是由于七氟烷在肌肉组织的溶解度与异氟烷相近，两种吸入麻醉药物在该段麻醉时间内被摄入量基本相等，因此对于1.5~2小时的手术可不必采用七氟烷麻醉维持。传统研究认为吸入麻醉时肥胖患者的苏醒时间延长，这是由于高脂溶性的吸入麻醉药物如氟烷、甲氧氟烷和安氟烷等容易储存在肥胖患者的脂肪内，并且代谢产物在体内蓄积也较多。目前临床使用的新型吸入麻醉药七氟烷和地氟烷的脂溶性小。对于肥胖患者同样具有快速苏醒的效果。

地氟烷和七氟烷因为诱导苏醒迅速，因而适合门诊手术麻醉，和已被广泛采用以异丙酚为主的TIVA比较，吸入麻醉诱导平稳，即使高浓度七氟烷诱导，也能够维持循环稳定，并且它们的麻醉费用较低，但是由于麻醉后PONV发生率较高，因此在PACU停留时间长，治疗费用也会相应增加。预防性使用止吐药物能够减少与吸入麻醉相关的PONV，而复合氧化亚氮麻醉会增加PONV的发生。Meta分析发现接受七氟烷麻醉的患者术后恶心呕吐发生率明显高于异丙酚组，患者对于七氟烷的满意程度也低于异丙酚。七氟烷麻醉恢复期患者容易发生谵妄、激动，这可能与七氟烷麻醉时出现惊厥样兴奋的脑电图波形有关，因此它并不适合于癫痫患者麻醉。氟烷曾在婴幼儿吸入麻醉中占主导地位，虽然有氟烷性肝炎的报道，但是儿童的发生率还是非常低。七氟烷因为其对气道的刺激小，没有激惹作用，诱导快速而且循环稳定，因此逐步取代氟烷成为婴幼儿吸入麻醉的首选药物，但是和氟烷比较，七氟烷有苏醒期兴奋作用。地氟烷具有非常低的血/气和血/组织分配系数，苏醒迅速，适合儿童麻醉维持，但是它产生气道刺激的不良反应，使其不适合麻醉诱导。

[本文原载于《继续医学教育》，2006，20（15）：26-36]

21 麻醉药临床研究与应用新进展

自1846年10月16日Morton医师在美国麻省总院公开展示乙醚全身麻醉技术以来，现代麻醉学已走过了164个春秋。经过不断发展，当代麻醉学科除承担临床麻醉、疼痛诊疗、重症监护、急救复苏等繁重的临床工作外，更积极参与并领导新型围术期医学的建立和发展。在当代综合性医院中，麻醉科主导着“舒适医学”的发展，在保障医疗安全、提高医院工作效率、协调各科关系方面都逐步处于中心地位，发挥着关键作用，也越来越受到社会的关注。

麻醉药作为麻醉学科的基石，在提高药物临床效应、降低不良反应、满足临床安全舒适需求等方面不断推陈出新。尤其是近10多年来，各种新型麻醉药已应用于临床，或正处于临床前的验证阶段，动物实验获得了令人欣喜的成果。了解这方面的发展成就，将有助于把握学科发展前沿、扩展专业视野、培养药物创新理念。本文拟结合我国医药行业的发展创新实践，介绍一些具有里程碑意义的新型麻醉药。

21.1 异丙酚及其剂型创新

异丙酚于1977年研发成功，并于20世纪80年代后期进入市场，目前已成为使用最为广泛的静脉麻醉药。它具有起效快、麻醉效果确切、作用消失快等多种药动学和药效学优点。但它也存在缺陷，由于异丙酚不溶于水，目前临床使用的剂型都是以脂肪乳剂作为溶剂。脂肪乳剂可滋生细菌，药物易被污染，使用后可导致术后感染。此异丙酚乳剂长期使用会造成血脂升高，增加肝脏负担，甚至诱发胰腺炎，即所谓异丙酚输注综合征。因此，目前针对异丙酚的药物创新集中在以下3个方面：①脂肪乳剂的比例和结构；②水溶性异丙酚的研发；③异丙酚前体药。

21.1.1 脂肪乳剂的比例和结构

这方面主要是脂肪乳剂的浓度和中、长链脂肪酸比例。浓度上有使用10%、2%、1%脂肪乳剂者，它们在药动学、药效学方面差异不显著。混合有中链和长链脂肪酸的新型异丙酚，虽然较传统的长链脂肪酸异丙酚在静脉注射痛方面有所改进，但是仍有较高的发生率，甚至效果还不及注射时混合少量利多卡因更为有效。

21.1.2 水溶性异丙酚

水溶性异丙酚的种类很多，部分已在一些国家用于临床。其中采用新型包裹技术研发的具有纳米性质的剂型药物也许更有临床价值。

Cleofol®，由印度研发并已用于临床。该药是为那些需要“植物性麻醉”的素食主义者提供的。虽然它被认为是一种“洁净”的水溶性药物，但是该药的制造商一直还没有公开其溶剂成分。该药已获得美国专利。然而，随着使用人群的增加，临床和科研均发现，和传统脂溶性异丙酚相比，Cleofol®具有较高的注射痛发生率（Dubey等证实其发生率为89%，而中链脂肪酸异丙酚仅为40%）；也有报道称，其可腐蚀给药的三通的阀芯，造成药物泄漏。

AquafolTM，由韩国研发。其溶剂为10%纯化泊洛沙姆188（Poloxamer188，PP188）和0.7%聚乙二醇660羟基硬脂酸脂。泊洛沙姆是一种由中部疏水的聚氧丙烯和链侧面连接两段亲水聚氧多烯而构成的非离子型三嵌段共聚物。作为一种表面活性物质，可增加疏水性物质的水溶性。PP188在韩国也被用于镰刀型细胞贫血病的治疗。在2010年发表的一项包括288例患者的临床研究发现，AquafolTM和得普利麻（1%脂溶性异丙酚）的药动学和药效学相似，但在注射痛的发生频率和程度上，AquafolTM更加明显。由于PP188具有过敏反应和影响肾功能的不良作用，因此AquafolTM的临床使用价值还需深入探讨。

聚合胶束异丙酚（PropofolGPM），是由亲水性的聚合物聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和亲脂性的聚丙交脂（Polylactide，PLA）组成的两亲性聚合胶束包裹异丙酚，形成直径为30~40nm的胶束，并制成固态的注射用灭菌粉末。该物质易溶于水，形成透明的水溶性异丙酚，具有纳米级药物的优势（见图1）。该药目前还处于临床前的基础研究阶段，通过大鼠研究证实，ProGpofolGPM与得普利麻的药动学相似，并且在大鼠的意识消失、清醒、翻正反射恢复等方面二者均无差异，这方面的结果还需大动物和人类的试验进一步证实。

21.1.3 异丙酚前体药——Fospropofol

该药是一种二钠盐化合物，在异丙酚苯环结构的C1端加上1个甲基磷酸，使其具有水溶性。Fospropofol进入人体后，被碱性磷酸酶转化为异丙酚、甲醛和磷酸，甲醛脱氢成为甲酸，后者在四氢叶酸作用下转化为水和CO2.当机体严重缺乏四氢叶酸时，甲酸可能破坏呼吸链，增加乳酸水平，导致细胞酸中毒。1.86mg的Fospropofol在体内转化为1mg的异丙酚，它能够在静脉注射后数分钟转化成异丙酚。和异丙酚相比，其起效时间和消除时间都较长，对循环和呼吸系统的影响较小，且不会发生注射痛。Fospropofol已被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于检查和治疗的镇静催眠术，使用者必须是接受过全身麻醉培训，且不参加检查治疗操作的人员。已发表的许多文献都是将Fospropofol用于胃肠镜和气管纤支镜检查治疗的镇静术。

21.2 静脉注射用乳化吸入麻醉药

挥发性吸入麻醉药静脉化的研究已有40多年历史。这是由于研究发现这些静脉注射的吸入麻醉药同异丙酚一样具有起效快、消退快的特点，同时对循环系统影响小，安全性相似，而且它们具有明显的组织脏器保护功能。静脉注射吸入麻醉药较传统的挥发性吸入麻醉药在发挥麻醉维持和脏器保护作用时的剂量要明显减少，同时也避免了后者污染环境的缺陷。此外，吸入麻醉依靠患者肺功能发挥作用，且需专用挥发罐和浓度监测等复杂装置等。虽然有关吸入麻醉药乳化方面的进展还只停留在动物实验阶段，但是基础研究结果已经提示它们今后可能发挥的临床价值。四川大学华西医院刘进教授及其科研团队做了很多这方面的工作，在国内、外均处于领先水平。

21.2.1 乳化异氟醚

早在30多年前，Biber等就将氟烷乳化，并发现其静脉注射能够用于实验动物麻醉。随后，Eger等将脂肪乳剂和异氟醚混匀，发现这种乳化异氟醚静脉注射对于小鼠的治疗指数（半数致死量/半数有效量）是3.2.刘进等将30%的脂肪乳剂与异氟醚混匀，制成低于饱和剂量的3.1%和6%乳化异氟醚，其在大鼠的治疗指数为3.2，与Eger等的研究结果相似；在随后的动物研究中进一步证实，乳化异氟醚不仅对心肌缺血有保护效应，而且对肝脏和肺组织缺血同样有保护作用。乳化异氟醚能用于局部静脉麻醉，并且通过主动脉给药，证实异氟醚的制动效应主要作用在脊髓而非大脑。乳化异氟醚还能经硬膜外腔注射，产生区域阻滞效应。随着研究的深入，这种乳化异氟醚静脉注射制剂在临床上对器官缺血保护和局部静脉麻醉等方面可能具有一定的应用前景。

21.2.2 乳化七氟醚

七氟醚同样对多种器官缺血具有保护效应，因此有学者也将其乳化。但是和过去不同的是，他们没有采用脂肪乳剂，而是用添加全氟溴烷和氟化聚合物构成的混合脂溶性物质来乳化七氟醚，得到达20%高溶解度的注射用七氟醚。这明显高于以往报道的挥发性吸入麻醉药在脂肪乳剂中的溶解度（异氟醚在30%脂肪乳剂中的饱和溶解度约为8%），但是这种新型乳化七氟醚对大鼠的治疗指数为2.6，和以往脂肪乳剂乳化的吸入麻醉药数值接近。这种新型乳化制剂技术对将来静脉注射挥发性吸入麻醉药的临床应用提供了新的方向。

21.3 新型吸入麻醉药——氙气

氙气（Xenon）是地球大气层中的一种惰性气体，无色、无臭、无味。其在大气中的含量非常低（0.0875×10-6）。氙气在希腊语中的意思是“陌生者”，但是其在临床麻醉中并不是一个新手，当初在预防潜水病时就曾用氙气代替氦气，而发现其有麻醉效应。氙气作为麻醉气体使用已有近60年历史（1951年起），但是到目前为止，临床使用氙气作为麻醉剂的只有德国和俄罗斯。这是因为氙气的制备成本非常高，作为一种稀有气体，它需要从液态的空气中分离获得。目前1L氙气的平均价格是10美元，这是笑气（N2O）价格的2000倍。即便是使用低流量麻醉系统，高昂的价格也限制了氙气的广泛使用。

氙气是一种近乎理想的吸入麻醉药，其血气分配系数最低（0.12），因此麻醉诱导和恢复也最快。它不参与机体代谢，因此也没有氟烷、七氟醚等药可能产生肝、肾毒性的顾虑。氙气不影响心肌收缩，对于血压和血管张力均无影响，即便对严重的心脏疾病患者也是一样。因此其在心脏疾病患者麻醉中更是首选。和其他氟类吸入麻醉药不同的是，氙气在降低呼吸频率的同时，能够增加潮气量，因此极少影响分钟通气量。由于氙气较空气的密度高、质量大，因此气道阻力会有所增加。由于氙气麻醉时要使用低流量麻醉，此时，进行吸入气体浓度监测非常必要，但是因为氙气较空气重，传统的气体分析监测方法并不适用于氙气。

氙气也是唯一一种无温室效应的麻醉气体。氙气的麻醉机制被认为是对中枢N甲基D天冬氨酸（NMDA）受体阻滞效应所致。正因为具有这种明确的效应机制，因此氙气目前被更多地用于脏器缺血保护中，尤其是对于脑和脊髓的缺血、缺氧性损伤的保护。Luo等发现，氙气对于新生神经细胞的缺血缺氧性损伤的保护作用非常明显；但也有研究发现，氙气和其他吸入麻醉药一样也能够促进发育期神经细胞凋亡，即具有神经毒性作用。有趣的是，当同时使用经动物实验证实具有神经毒性作用的氙气和异氟醚时，发现氙气可以降低异氟醚的神经毒性作用。这些研究提示，氙气同时具有神经毒性和神经保护作用，只是实验环境和条件的差别而已。

21.4 新型肌松药拮抗药——Sugammadex

20世纪中叶，筒箭毒和琥珀胆碱（司可林）作为肌肉松弛药（简称“肌松药”）被用于临床，开创了现代麻醉学的新时代，从此建立并推广了平衡麻醉的概念，既保障了患者安全，又满足了手术需要。但司可林的先天性不足（过敏反应、恶性高热、二相阻滞等）和非去极化肌松药的残留肌松所导致的不良反应，使得近年来肌松药的临床使用有倒退之势。随着Sugam-madex这种具有里程碑意义药物的诞生，使得临床肌松药的使用更加游刃有余。更为重要的是，它直接促进了现今许多传统理念和保守习惯的更新变革。

Sugammadex是一种γ-环糊精，是由8个吡喃葡萄糖构成的环状结构，其外缘亲水而内腔疏水，结合适当的客体，形成主客体包裹物。Sugammadex只螯合甾体类非去极化肌松药罗库溴铵和维库溴铵（见图2）。

Sugammadex按1∶1的比例结合血中游离罗库溴铵，使得血中肌松药浓度迅速降低，神经肌肉接头处的罗库溴铵脱离乙酰胆碱受体，从而达到肌松恢复的效果。Sugammadex和罗库溴铵结合后很难分离。Sugammadex分布在细胞外液，不与血浆蛋白和红细胞结合，消除半衰期短（1.8h），分布容积小（8.9L），绝大部分（＞90%）在给药后24h从尿液排出体外，肾功能损伤患者的排出时间会延长，因此不推荐用于严重肾功能受损者。其临床使用剂量范围在1~16mg/kg.目前没有资料提示Sugammadex能被机体代谢。Sugammadex结合罗库溴铵的能力是维库溴铵的2.5倍，但是它们在结合后都同样不能分离。

Sugammadex能够恢复由这两种甾体类肌松药产生的各种深度的临床肌松效应。临床研究通常考察以下3种：

（1）中度阻滞[肌松程度维持在4个成串刺激（TOF）中的T2水平]:Sugammadex（2mg/kg）静脉注射后平均1.3min就可使TOF恢复至0.9，而新斯的明（50μg/kg）拮抗使TOF恢复至0.9的平均时间是17.6min。

（2）深度阻滞[强直刺激后计数（PTC）在1~2个]:Sugammadex（4mg/kg）静脉注射后1.6~2.3min就能够使TOF恢复到0.9，而新斯的明（70μg/kg）拮抗使TOF恢复至0.9的时间平均是49min。

（3）补救逆转（肌松药使用后3min要求肌张力立即恢复）：该情况多发生在困难气道（插管困难和通气困难时），罗库溴铵使用3min后静脉注射Sugammadex（16mg/kg），能在6.2min恢复自主呼吸，而使用1mg/kg司可林的自然恢复时间是10.9min.临床单次注射Sugammadex时需在10s内快速完成。

Sugammadex对于老人和小儿的肌松拮抗效应与成年人并无明显差别。＞75岁的老年人，Sugammadex（2mg/kg）静脉注射后TOF恢复至0.9的时间略长，为3.6min；小儿的研究结果只是在2岁以上的人群中获得。目前的研究都没有发现Sugammadex较对照组（生理盐水或新斯的明）患者出现更为严重的不良反应。

Sugammadex使用后24h内不能再次使用罗库溴铵或维库溴铵，若需再次肌松，可使用阿曲库胺等非甾体类肌松药。

Sugammadex已在欧盟等多个国家上市并应用于临床。在美国，由于出现了疑似相关的过敏反应，因此还没有获得FDA批准。其在中国的注册前临床试验已部分完成。

Sugammadex的问世，改变了过去教科书规定的必须使用司可林所遇到的临床尴尬，也消除了传统新斯的明拮抗所带来的不良反应，增加了麻醉医师在提供深度肌松满足手术需要时的信心，它更适合当代麻醉安全性与舒适化的要求，尤其是门诊手术、短小手术，以及插管困难和通气困难的麻醉诱导。

Sugammadex也存在一些不足，由于它问世不久，临床使用人群尚有限，不良反应和对于特殊人群（如神经肌肉退行性疾病患者）的不良反应还有待观察。其对于深度肌松的逆转效应，使得临床更需要严密监测这类患者的麻醉和镇痛程度，因为深度肌松可能会掩盖麻醉和镇痛药使用的不足。此外，其价格因素也会促使临床更多地考虑其费用效应比。

21.5 更他氯铵、新型苄异喹啉类肌松药及其拮抗药

更他氯铵（Gantacurium或AV430）是一种用于取代司可林的非去极化肌松药，它是一种非对称的混合盐α氯延胡索酸酯。志愿者试验证实，其1个ED95剂量静脉注射2.1min后阻滞程度达到90%，肌松维持4.7~10.1min，但在剂量增加后会有组胺释放的不良反应。

AV002是一种中等时效的新型苄异喹啉衍生物，为非去极化肌松药，它是非卤代、对称、苄异喹啉延胡索酸盐二酯。目前还处于动物实验阶段。已有的研究发现，其对自主神经系统的安全性较高，尚未发现支气管收缩作用。

L半胱氨酸是上述两种肌松药的新型逆转药，能够逆转它们的肌松效应，尤其是逆转中时效的AV002效应，可能是今后又一种有实用价值的肌松拮抗药。

21.6 其他药

近年来在镇静催眠药的研发方面也取得了一些进展，尤其是通过对咪唑安定、异丙酚和依托咪酯药的结构改造，对原来药物产生不良反应的侧链进行修饰，形成了一些新型药物，其作用机制更加清晰、不良反应更小。

CNS7056是一种新型的水解酯酶苯二氮，志愿者研究证实其具有优异的镇静催眠效果。

JM1232是一种针对γ-氨基丁酸A（GABAA）受体苯二氮位点的异吲哚啉衍生物，志愿者试验证实其镇静催眠的起效和失效时间都明显优于咪唑安定。

甲基甲烷硫代磺酸依托咪酯、甲氧羟基依托咪酯和Carboetomidate是依托咪酯结构衍生物，通过改造降低了依托咪酯对于肾上腺皮质功能抑制的不良反应。

PF0713在结构上和异丙酚非常相似，是GABAA受体激动药，和异丙酚一样为脂溶性药，能产生麻醉效应，但没有注射痛。

21.7 展望

以上介绍的新型麻醉药，有些正在临床使用，有些已完成了前期基础研究，正准备进入临床。它们真正的应用价值还需接受实践的验证。以后的研究会侧重于扩大人群的不良反应观察和药物的费用效应分析。应该指出的是，随着更多的新型短效麻醉药的使用，尤其是镇静催眠类药的使用，临床麻醉更应该强调麻醉监测的重要性，这也是今后开展机器人辅助麻醉的必然趋势。

[本文原载于《中国药房》，2011（46）：4321-4325]

22 心血管活性药物能否成为全身麻醉的用药组分

1842年，美国乡村医师郎施行了世界上首例乙醚麻醉，从此开辟了现代麻醉学的发展道路，并有力地推动了现代外科学和其他手术学科的快速发展。也因此，美国将3月30日郎医师施行首例乙醚麻醉的这一天定为美国“国家医师节（National Doctor’s Day）”，以纪念麻醉之于现代人类文明进步的贡献。170余年来，麻醉技术不断发展，新的药物层出不穷，使麻醉相关的病死率逐年降低。相比于手术科室目前仍为千分之一左右的病死率，麻醉相关的病死率已普遍达到十万分之一的水平。现代麻醉技术已突破人体生理年龄极限，从胎儿宫内手术、新生儿手术，直至逾百岁人瑞的手术，均可在麻醉下安全进行，极大地推动了手术学科的进步。但与此相对应的，则是麻醉的作用机制仍不明了。何以仅一个臂脑循环时间（20s、30s）患者就会失去知觉而进入麻醉状态，迄今仍无合理的解释。近来，全身麻醉药物作用于中枢神经系统后，瞬间导致神经网络碎片化的假说，在国际麻醉界引起广泛关注。这一假说为揭示麻醉药物的作用机制开辟了新的思路，但其具体的作用机制和靶点，仍有待进一步探讨。

笔者于1999年曾就全身麻醉的本质进行过探讨。当时国际麻醉界对麻醉药物引起的意识消失是否为全身麻醉的关键还存在不同的理解，对于麻醉中意识、镇痛、肌肉松弛的关系还不十分明确。英国麻醉学家Prys Robert在1987年就指出，全身麻醉的关键是药物引起的意识消失状态，镇痛和肌肉松弛是麻醉的辅助成分；因此麻醉就如同电灯开或关，是一种“全或无”的状态。就此意义而言，其并不存在深度问题。但这一观点在麻醉界的接受度不高。因为乙醚统治麻醉界逾百年，其兼具促使意识消失、吸入体积分数（体内为蒸汽压和血中分压梯度）依赖的麻醉逐步加深和肌肉逐步松弛以及镇痛作用，故麻醉医师普遍认为，全身麻醉中麻醉的作用是复合的。由于在临床实际工作中还要考虑手术引起的伤害性刺激所带来的交感兴奋和诱导后手术开始前麻醉药物本身对机体的抑制作用，因此，如何在这样的情况下保证患者的生命安全，即临床意义上的麻醉深度调控，已成为临床麻醉医师更为关注的问题。

笔者在借鉴国内外观点的基础上，提出下列观点：

（1）意识消失是全身麻醉的关键，意识消失与恢复是判断患者进入或离开麻醉状态的主要依据。

（2）意识消失仅仅是抽象意义（哲学意义）上的进入麻醉状态，并不能有效对抗手术引起的伤害性刺激作用于人体后出现的不良反应，因而需要有临床意义上的麻醉状态，即有效阻断伤害性刺激向中枢的传递（外周神经阻滞、椎管内阻滞等）。

（3）痛觉是一种意识存在下的生理和心理感受，在意识消失后，不存在疼痛的感觉和判断，而转化为机体对伤害性刺激的反应（血压升高、心率加快等）。因此，在全身麻醉时镇痛药的使用并非必需，可用心血管活性药物来抑制血压的升高和心率的加快。

（4）肌肉松弛药物是用于全身麻醉的经典药物，也是全身麻醉传统理论中的三要素之一。但其既不会阻断伤害性刺激的上传，也不会产生镇痛或催眠作用，而仅仅是在传出神经与效应器（肌肉）间阻断了冲动的传导，即其与全身麻醉本身并无直接联系，只是在临床上用来控制患者的呼吸以及为手术医师创造良好工作条件的手段。

基于上述分析后的逻辑关系，上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科于1999年提出了心血管活性药物是否可以替代镇痛药物作为全身麻醉用药组分的假设。这个假设从逻辑上是讲得通的，从伦理角度能否通过审查，其关键在于，是否有一种工具能确保患者麻醉全程处于意识消失状态。幸运的是，自1986年脑电双频指数（BIS）用于监测患者的意识状态后，已明确BIS维持于40~60（吸入麻醉下）就可以有较大的把握（95%把握度）保证患者处于无意识状态；若将BIS维持于50以下，则可以有更大的把握（99%把握度）保证患者处于无意识状态。因此，课题组在临床麻醉中设计了尼卡地平和拉贝洛尔作为麻醉用药组分的可行性研究。结果表明，在全身麻醉中适量使用心血管活性药物，可以有效抑制手术应激引起的血压升高、心动过速等，同时可明显减少吸入麻醉药的用量，并降低术后恶心呕吐的发生率，还可减轻疼痛。术中BIS监测和术后随访结果表明，患者术中无知晓。这项工作的意义在于，在用现代科学手段确保患者术中无知晓和无意识的状态下，可以将抑制性心血管活性药物作为全身麻醉药物的组成部分，达到与镇痛药相同的临床结果。由于种种原因，这项工作尚存在明显不足。例如，在比较吸入麻醉药时，由于技术条件所限，仅比较了各组吸入体积分数的差别，而未精确计量所用剂量；样本量也较少，对于术中知晓这类小概率事件而言是远远不够的；此外，用BIS来确保患者术中无知晓，目前也存有争议。今后应通过开展大样本多中心的临床研究，来进一步验证本研究的结果。

[本文原载于《上海医学》，2013，36（2）：81-82]

23 神经源性痛的中枢高敏机制及治疗的研究进展

根据国际疼痛研究学会（IASP）的定义，神经源性痛（Neuropathic pain或Neurogenic pain）是指神经系统原发性损害或功能障碍所触发或引起的疼痛。临床上常见的有糖尿病性神经痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛和脊髓损伤后神经痛。此外，越来越多中枢神经系统肿瘤或退化性疾病引起的疼痛也可归属于神经源性痛。目前神经源性痛的发病率尚缺乏流行病学资料，在美国据估计约为1.5%，英国在1%以上。神经源性痛的临床症状以自发性疼痛（spontaneous pain）、痛觉过敏（hyperalgesia）、痛觉超敏（allodynia）和牵涉痛为特征。自发痛表现为自发性、随机性和持久性的烧灼痛、绞痛、抽搐痛等感觉异常；痛觉过敏是指伤害性刺激引起的增强或延长的疼痛；痛觉超敏是指由非伤害性刺激引起的疼痛；牵涉痛是指非损伤部位或远隔区域的疼痛。神经源性痛的发病机制有外周机制和中枢机制。外周机制包括损伤的外周传入神经纤维的异常放电、神经元的交互混传现象和交感神经的芽生和对损伤神经元的兴奋作用。但是外周机制不能解释痛觉超敏和牵涉痛现象，而且各种神经源性痛的外周机制各不相同。因此，尽管临床上针对神经源性痛的治疗方法有许多，但是对痛觉超敏和牵涉痛的治疗效果都不理想，尤其是有些痛觉超敏症状在外周传导通路被阻断后仍然存在，而针对中枢神经系统的治疗方法如抗抑郁药和抗惊厥药等却能显著削弱症状。研究证实，痛觉超敏和牵涉痛是由于长期高强度的外周兴奋作用，引起中枢神经系统的可塑性改变，导致中枢神经元高敏，出现神经元对低强度的非伤害性刺激产生冲动。其具体的发病机制非常复杂。概括为以下几个方面：①脊髓背角感觉神经元敏化；②脊髓后角抑制性神经元的活性降低；③传入神经元的重构和AB纤维的长芽；④上脊髓神经元的敏化和下行调制系统活性的改变。本文拟就神经源性痛的中枢机制以及针对中枢机制的治疗研究进展作一综述。

23.1 脊髓背角神经元的敏化

目前认为，中枢神经元的敏化是各种神经源性痛的共同机制。脊髓中枢敏化的表现为对伤害性刺激的反应增强（痛觉过敏），反映阈值降低，非伤害性刺激也能诱导疼痛反应（痛觉超敏），感受野增大（牵涉痛），自发性冲动发放增加（自发痛），其本质上是中枢神经系统反应的增强和神经元过度兴奋（hypersensitivity）。这种神经元的过度兴奋在电生理学上表现为“上扬（wind up）”和长时程增强效应LTP（Long term potentiation），反映了神经突触兴奋效应和传导效应的增强。前者可能是高强度的C纤维（或Aδ纤维）传入快速诱导的脊髓敏化，而后者则是疼痛信号分子转录和表达改变后导致长期的高敏作用。目前认为，脊髓敏化早期的快速激活作用主要通过N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体介导；而后期长时程敏化主要由NMDA受体和神经激肽1（NK1）受体共同参与。因此，NMDA受体和NK1受体及其介导的信号传导机制在脊髓神经元敏化的形成和维持上具有关键的地位。此外，其他兴奋性神经递质及其受体也可能参与了脊髓的敏化。

23.1.1 兴奋性神经递质及其受体

1）兴奋性氨基酸（EAAs）/NMDA受体介导的脊髓敏化

外周神经损伤可引起EAAs在脊髓背角释放增多，激活脊髓NMDA受体。EAAs/NMDA受体主要通过以下机制介导脊髓敏化形成：

（1）通过激活脊髓神经元突触后膜上的NMDA受体，移开静息时阻塞Ca2+通道的Mg2+离子，开放Ca2+通道，促进Ca2+离子内流，增加细胞内Ca2+浓度，后者通过激活PKC蛋白，促使PKC移位到细胞膜表面，引起NR的磷酸化，从而抑制Mg2+的通道结合能力，使NMDA受体可以在超极化状态下也能发挥作用，也就是促使受体功能的上调。

（2）EAAs也可以激活突触前膜上的NMDA受体，进一步促进EAAs的释放，或者通过NMDA受体/NO介导的兴奋效应提高突触前NMDA受体的兴奋性。

突触后和突触前的协同兴奋作用使神经元的兴奋作用放大，导致神经元的敏化。NMDA受体的激活还可诱导对γ氨基丁酸（GABA）受体的磷酸化，尤其是脊髓背角浅层感觉神经元上的GABA受体，或者通过诱导脊髓抑制性中间神经元的凋亡（apoptosis），引起GABA受体介导的兴奋抑制减弱。尽管神经损伤后，脊髓背角神经元上的NMDA受体的数量的增加或减少仍然没有明确的证据，但是临床实验显示非选择性的NMDA受体拮抗剂氯氨酮可以明显削弱神经源性痛觉超敏，选择性NMDA受体拮抗剂MKG801能够拮抗痛觉过敏和痛觉超敏，抑制脊髓神经元的凋亡；而NMDA受体亚基基因敲除小鼠则不能诱发痛觉超敏。因此，NMDA受体的激活在神经源性痛的形成和发展中已经被确认为是起关键作用的部分。NMDA受体由不同的亚基组成，其中NR2B亚基较局限于脊髓背角，选择性的NR2B亚基拮抗剂能减轻神经源性痛，而对正常的运动功能没有损害。因此，进一步研究NMDA受体的亚基在脊髓的分布以及神经损伤后各种亚基组合和功能的变化，设计特异性亚基的拮抗剂，将有助于神经源性痛中枢敏化机制和治疗研究的深入。

2）SP/NK1受体

外周神经损伤可导致传入神经突触大量释放P物质（SP），通过激活NK1受体和增加神经元细胞膜的NK1受体密度来诱导脊髓背角神经元的敏化。这方面的证据包括使用NK1受体拮抗剂或者采用神经毒素损伤NK1受体神经元可以减轻神经源性痛。SP/NK1主要通过以下机制介导敏化：

（1）SP的大量释放可以正反馈增加传入神经突触末梢释放SP和谷氨酸，增加脊髓后角神经元突触前、后NK1受体密度，特别是在外周神经损伤伴有炎症时。

（2）NK1受体激活后，能激活磷脂酶C（PLC），使细胞内的三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）浓度增加。前者通过动员内质网内Ca2+的释放增加细胞内游离ca2+的浓度；后者通过与Ca2+离子协同激活蛋白激酶C（PKC），促使NMDA受体磷酸化，提高NMDA受体的功能。

（3）通过正协同作用增强EAAs/NMDA受体作用，联合使用NK1受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂可以协同抑制脊髓后角神经元敏化导致的持续疼痛状态，因此，SP/NK1受体机制在脊髓背角神经元敏化的形成和维持中起重要作用。然而与EAAs/NMDA受体机制相比，前者似乎只是协同作用，间接增强NMDA受体介导的敏化作用。

Basbaum等发现无论是将缓激肽原（PPTA）基因敲除还是将NK1受体基因敲除的小鼠，在神经损伤后的神经源性痛的发展与正常小鼠并无明显区别。而且临床实验证实，使用NK1受体拮抗剂并不能有效减轻神经源性痛。因此，SP/NK1受体与神经源性痛脊髓敏化的关系还需要更多的研究证据。

3）其他受体介导的敏化作用

AMPA受体介导的快速激活以及各种MGLu受体亚型的功能改变在脊髓敏化形成和维持中可能具有重要的作用，目前还没有明确的定论，需要更为深入的研究。

23.1.2 细胞内Ca2+和蛋白激酶（PKs）在背角神经元敏化中的作用

1）细胞内Ca2+的作用

神经损伤后，外周传入突触的异常放电和突触间隙多种兴奋性神经递质浓度的增加，导致细胞内Ca2+的过度增高。其作用主要通过增加电压门控离子通道的开放和NMDA受体介导的离子通道开放作用，以及增加内质网内Ca2+库的动员（NK1受体介导或Ca2+本身的正反馈作用）来共同提高细胞内Ca2+离子浓度。胞内Ca2+浓度升高主要产生以下几种生理效应：激活多种蛋白激酶（PKA、PKC、PKG、钙调素依赖的PKⅡ）；激活NOS（NO合成酶），诱导NO的合成；调节即刻早期基因（mG）的表达和基因转录，合成新的蛋白质，参与LTP的形成和维持。此外，胞内Ca2+浓度升高可能引起细胞的凋亡或再生、纤维的重构，为脊髓敏化提供病理性结构基础。

2）PKs的作用

细胞内钙浓度的增加，必然激活各种钙依赖的蛋白激酶。在各种蛋白激酶中，PKC的激活和移位与中枢敏化的关系比较明确。PKC的激活能增加顺行刺激脊髓背根诱发的脊髓背角神经元兴奋性突触后电位的时程和幅度，PKC的激活剂佛波脂能增加脊髓背角脊丘束神经元的自发性电活动和刺激所诱发的电活动。神经源性痛大鼠脊髓背角PKC的合成显著增加，移位增加；而采用神经节苷脂抑制PKC的移位，能减轻神经源性疼痛。PKC参与中枢敏化的机制包括以下方面：

（1）调节即刻早期基因（IEG）的活动，控制其基因表达。

（2）引起兴奋性的NMDA受体和抑制性的GABA受体磷酸化，导致NMDA受体的功能上调和抑制性中间神经元的传递效应下降。

PKC有多种异构体（PKCa、PKCb1、PKCb2、PKCg、PKCY），其在脊髓的分布不同。最近的研究表明，PKCg局限地分布于脊髓板层的内侧部，PKCg敲除的小鼠，对急性痛的反映正常，但坐骨神经部分损伤的小鼠发生机械性痛觉超敏和热痛觉过敏的程度明显降低，说明其在神经源性痛中可能起着重要作用。另外，分布于脊髓板层Ⅱ中间抑制神经元上的PKCY能够抑制C纤维的传入冲动。Khasar等的研究证实，PKCY基因突变的小鼠，基础性伤害性感受阈值正常，但肾上腺素诱发的机械性和热痛觉过敏明显减轻。目前，PKC其他异构体的分布特性和作用有待进一步研究。PKA、PKG、钙调素依赖的PKⅡ等PKs与PKc一样都是促进脊髓背角神经元敏化的物质，但目前尚不清楚其具体的作用途径，可能与GABA受体的磷酸化有关。

3）即刻早期基因（mG）的作用

正常情况下，长时间高强度的刺激可以引起脊髓浅层神经元IEG的表达，动物研究证实，神经源性痛尤其是伴有痛觉超敏时，脊髓板层所有层次内的C-fos表达都增强，而且，即使是在没有外周刺激存在情况下，C-fos表达也明显高于正常动物或无痛觉超敏的动物，提示C-fos表达与痛觉超敏存在某种联系，此外，神经源性痛动物脊髓板层Ⅰ为C-jun基因和其他原癌基因的表达也增强。IEG的过度表达可能与NMDA受体和NK1受体介导的细胞内钙离子浓度增高和各种PK蛋白尤其是PKC的激活和移位有关。PKC可以促使转录控制蛋白CREB和ATF.2磷酸化，结合到C-fos和C-jun基因的转录启动子上，促使IEG表达各自的蛋白。C-fos与C-jun蛋白通过二聚化形成APG1蛋白，影响下游基因的表达，进一步影响受体的磷酸化和膜蛋白的功能。而C-fos与C-jun蛋白通过下游激酶的JUNK的作用，引起脊髓表层神经元和中间抑制性神经元的凋亡也是脊髓敏化形成的重要因素。此外，C-fos蛋白的表达与Aβ纤维的长芽现象存在明显的关联，而后者为脊髓敏化的形成提供了结构基础（见图1）。

23.2 脊髓抑制性调制系统功能的抑制

23.2.1 阿片肽能抑制系统的下调

正常情况下，脊髓浅层中间神经元释放的阿片肽能抑制传入神经元末梢释放脑啡肽，从而抑制兴奋性神经递质的释放，以抑制神经元的过度兴奋。在外周神经损伤后，脊髓神经元内的阿片受体抑制系统功能下降。神经源性痛患者脑和脊髓内β内啡肽含量较其他类型疼痛组明显下降；大鼠外周神经损伤后传入突触前膜和后膜上的阿片受体数量明显减少，阿片受体的结合力下降；而且神经源性痛患者和动物都对阿片类药物特别容易耐受，提示神经源性痛可以引起阿片镇痛系统的长期抑制。Mao等的研究结果显示，坐骨神经横切的大鼠对吗啡的剂量在8d后明显提高，而NMDA受体拮抗剂可以增强吗啡的镇痛作用，减少阿片类物质的用量，提示阿片受体系统的抑制与NMDA受体激活有关，这可能是由于NMDA受体介导的磷酸化作用改变了阿片受体与-蛋白的耦合能力或改变了阿片受体依赖的离子通道的活性。此外，细胞内Ca2+过度增高和PKC蛋白的激活通过JUNK和bcl-2介导的细胞凋亡导致阿片肽能神经元的死亡也是一个重要的因素，而lEG蛋白C.JUN参与的跨突触神经元的死亡也是阿片耐受的重要原因。有关阿片能抑制系统的功能障碍和吗啡耐受与神经源性痛的形成和发展之间的相互关系，特别是阿片受体与NMDA受体的关系还需要更进一步的研究。

23.2.2 GABA能抑制系统的下调

在正常情况下，抑制性中间神经元抑制C纤维中枢端释放神经递质，抑制脊髓WDR神经元和投射神经元的兴奋性，起着抑制伤害性信息传递的作用。而外周神经元损伤后，脊髓浅层神经元出现的节律性爆发性冲动，提示这一控制作用减弱或丧失。既往研究显示外周神经损伤后脊髓背角内GABA释放细胞数量减少。Sugimoto报道，神经损伤后，脊髓背角浅层（Ⅰ、Ⅱ层）抑制性的中间神经元出现跨突触的兴奋毒性改变，即出现“黑色神经元”。若设法抑制黑色神经元的形成，则神经损伤后痛觉过敏的形成也受到抑制。近年来的研究结果显示，大鼠脊髓损伤后脊髓后角细胞内转运GABA分泌型囊泡的转运体减少，从而减少GABA的释放；此外受体数量的减少和受体的磷酸化也是神经源性痛形成和维持中不可忽略的因素；以上机制中以GABA能细胞的减少最有可能。Moore等报道，外周神经损伤后，大鼠脊髓背角GABA介导的抑制性电流减少，他们认为是由于中枢内谷氨酸的过度增高导致的兴奋毒性作用引起GABA能细胞的死亡。此外，即刻早期基因的激活导致脊髓中间神经元的凋亡也能减少GABA的释放。神经损伤后，蛋白激酶被激活，引起GABA受体磷酸化，也导致抑制性中间神经元对伤害性信息传递的抑制作用减弱。鞘内注射受体拮抗剂，阻断脊髓的GABA能抑制系统，可加重神经损伤引起的痛觉过敏，小鼠缺乏GABAAβ3亚单位或GABABl基因将出现痛觉超敏和痛觉过敏。相反，GABA激动剂能拮抗外周神经损伤引起的痛觉超敏，进一步证明中枢抑制性中间神经元功能下降，是引起神经源性痛的重要因素。GABA受体分为GABAA和OABAB受体，两种受体在神经损伤后的变化并不完全相同，具体的变化原因和各自介导的功能变化还需要进一步的研究。

23.3 外周传入神经元的重构和Aβ纤维长芽

外周神经损伤后，神经元裂解，在神经营养因子的作用下神经元再生和发生传入纤维的重构。Aβ纤维在正常情况下传导非伤害性刺激，投射到脊髓Ⅲ、Ⅳ板层，与非伤害性感受神经元和抑制性中间神经元发生突触联系，在传递非伤害性感受和抑制伤害性感受（闸门控制作用）中起重要作用。而痛觉超敏主要表现为患者和动物对非伤害性的刺激产生疼痛感觉，有实验结果表明，这是由于大直径的Aβ纤维放电产生的，因此，Aβ纤维功能异常可能导致脊髓敏化。首先，正常情况下Aβ纤维通过中间抑制性神经元抑制伤害性信号的传入，如前所述外周神经损伤后中间抑制性神经元功能减退，导致对伤害性信号的抑制作用减弱；其次，外周神经损伤后，Aβ纤维通过CG纤维残留末梢向脊髓背角浅层的（特别Ⅱ板层的内层）长芽，使其可以不受ININ的抑制，导致非伤害性刺激在脊髓浅层放大为伤害性刺激。然而什么因素诱导Aβ向背角浅层发芽目前还不清楚。Doubell Mannon认为，位于脊髓背角浅层受损伤的TRKA阳性C纤维释放GDNF，吸引TRKB阳性的AB神经纤维长入脊髓背角浅层。这就可以解释为何采用TRKB特异性抗体能够削弱神经损伤后引起的痛觉超敏。但是，最近有研究表明外周神经切断后，并没有Aβ纤维的长芽，因此有关Aβ纤维长芽是否存在尚需要更新的证据。第三，长芽的Aβ纤维细胞表型发生改变，出现CG纤维的某些特征，开始合成兴奋性神经递质SP和EAAs，通过NMDA和NK1受体介导脊髓神经元敏化。除了Aβ纤维的长芽，CG纤维长芽进入脊髓深层神经元可能与脊髓的敏化有关，具体的机制和功能的变化还需要进一步的研究。

23.4 上脊髓神经元的敏化和下行调制系统活性的改变

23.4.1 上脊髓神经元的敏化

Guilbaud和Benoist等的研究表明，坐骨神经结扎后，丘脑和大脑皮质躯体感觉I区神经元对机械和冷热刺激的反应都增加，并且躯体传入在躯体感觉I区发生重新分布，隐神经的传入增加。Tseng等证明外周神经损伤后，皮质脊髓神经元发生功能和结构的改变。更进一步的证据是，将利多卡因微量注射于头端腹侧延脑（RVM）和中脑导水管周围灰质（PAG），能阻断L5/L6脊神经结扎所引起的痛觉超敏，说明脊髓上中枢RVM和PAG的敏化参与了痛觉超敏。随后Bian等又进一步证明，在胸髓水平将脊髓切断，能阻断痛觉超敏，减轻热痛觉过敏，进一步证明脊髓上中枢环路参与神经源性痛的形成。目前关于脊髓上中枢敏化的机制包括以下几个方面：

（1）EAAs/NMDA受体和I组代谢型谷氨酸受体（group ImGluR）诱导的传入神经元的敏化，其中NMDA受体机制更为重要，特别是它可以诱导脊髓上中枢出现LTP。

（2）脊髓上中枢GABA能神经元抑制功能的下降，特别是丘脑GABA能中间神经元数量的减少，引起脊髓伤害性刺激未经调制而直接上传，导致皮质感觉神经元的敏化。

（3）传入纤维投射区域的改变和上脊髓感觉神经元的重构可能也是脊髓上中枢敏化的重要原因。

23.4.2 下行调制系统活性的改变

正常情况下，脊髓神经元的上传兴奋受脊髓上中枢下性调制系统的控制，下行抑制系统可以控制脊髓神经元抑制性递质的释放和增强脊髓中间抑制性神经元的作用，而下行易化系统可以增强脊髓的兴奋性。慢性神经源性痛的发生与下行抑制系统的改变存在一定的联系，如前面所述，外周神经损伤后脊髓中枢的阿片肽能神经元的抑制和GABA神经元的减少，导致下行抑制系统的作用靶位减少，必然导致下行调制系统的功能抑制，至于是否还有其他机制参与抑制下行调制系统功能，目前还不是很清楚；而神经损伤后下行易化调制系统的功能增强可能参与脊髓敏化的维持：

（1）通过去甲肾上腺素激活下行纤维投射的脊髓背角神经元突触上的α1-肾上腺素受体，继而通过激活PLC增加细胞内Ca2+的浓度，增加脊髓神经元的兴奋性；

（2）不同5-HT受体的改变导致的下行易化作用。

（3）多巴胺受体-1和多巴胺受体-2的改变，可能导致脊髓多巴胺能投射神经元的敏化。

目前这些机制尚缺乏足够的证据，还需更为深入的研究。

23.5 中枢敏化的治疗

尽管神经源性痛中枢机制的研究取得了可喜的进展，特别是NMDA受体和GABA受体功能研究的深入，相应的治疗药物和方法也日益增多，但是，这些治疗药物大多停留在动物实验和临床初期实验中，而其他治疗方法的效果也需要进一步的论证。针对中枢机制的主要治疗策略是抑制伤害性刺激上传引起的脊髓和脊髓上中枢敏化，恢复中间神经元的抑制功能。以下简单介绍目前有关神经源性痛中枢机制的常用治疗方法以及一些进展。

23.5.1 药物治疗

1）阿片类药物

许多临床试验表明神经源性痛对阿片类药物的不敏感，但是医师仍然会使用吗啡等μ-阿片受体激动剂作为各种神经源性痛的治疗药物。目前研究认为合理有效的利用阿片类药物能够达到有效的镇痛。吗啡的镇痛作用与其用药方式、途径有很大的关系，大剂量的吗啡虽然能够控制中枢高敏的发展，但是可导致嗜睡、呼吸抑制、成瘾等不良反应，而且不可避免地发生耐受，这些因素限制了吗啡在神经源性痛治疗上的应用。鞘内或静脉自控镇痛可能有助于减少不良反应。

2）NMDA受体拮抗剂

尽管动物实验都证实NMDA受体拮抗剂能够明显削弱中枢敏化的形成和维持，但是临床实验中各种特异性的拮抗剂的效果都比非特异性拮抗剂氯胺酮差，氯胺酮对于神经源性痛的治疗效果较好，但是它可引起幻觉、嗜睡、烦躁等不良反应，从而限制了其临床应用。目前正研究通过皮下、直肠、鼻内给药以减轻不良反应。随着对NMDA受体功能了解的深入，新型的非特异性拮抗剂如memantine，可以明显减少相关不良反应，对于神经退化引起的神经源性痛的治疗效果目前已经得到确证。

3）抗惊厥药和抗癫痫药

主要通过激活GABA受体，调节GABA的释放，抑制EAAs的释放来抑制中枢高敏，包括卡马西平、氯硝西泮、苯妥英等，这类药对于神经源性痛的治疗效果较好，但是不良反应明显。最新的临床药物加巴喷丁（gabapentin），是一种GABA的类似物，该药的治疗毒性小，不良反应少，对多种神经源性痛特别是糖尿病性和带状疱疹后神经痛的治疗效果较好。它的机制比较复杂，可能是通过调节外周或脊髓突触上的钙离子通道功能或影响GABA在脑内的合成和释放发挥作用。

4）抗抑郁药

这类药物只能作为辅助用药。这类药物主要通过中脑下行调制系统的去甲肾上腺素能和5-羟色胺调制系统增强下行抑制，削弱伤害性疼痛上传。对于疼痛合并精神症状者效果更为确实。其中去甲替林、阿米替林、地昔帕明对神经源性痛的效果较好，这类药的不良反应很严重，可能导致患者的自杀危险性增加，目前没有较新的进展。

23.5.2 手术治疗

通过外科手术的方法选择性的阻断疼痛信号传导途径如选择性轴突切断术，这种方法只是在其他方法不能获得满意结果的情况下才采用，但是这种方法的治疗效果并不确实，复发率很高，长期效果不佳。

23.5.3 电针治疗

经皮或外周神经电针刺激可以刺激中枢抑制性神经递质的释放，削弱脊髓敏化的维持。最近的动物研究结果表明，低频（2Hz）电针对神经源性痛的治疗作用远胜于高频（100Hz）电针，每周2次电针治疗，连续10次，其疗效可以逐渐积累而增强，使痛敏和超敏显著减弱。

23.5.4 基因治疗

20世纪90年代以来开展的各种基因治疗技术包括转导外源性的阿片肽基因、神经营养因子基因、NMDA受体反义核苷酸、外源嗜铬细胞等，尽管目前这些都还处于动物实验阶段，但是基因治疗的特异性高、不良反应小、靶控性佳，目前正成为一个新的研究热点。

23.6 总结

作为各种神经源性痛的共同机制，中枢发病机制在动物实验研究中尽管有了一定进展，但是由于其形成和维持的参与因素极其复杂，目前仍然不是很清楚。因此，任何阻断其中单一因素的治疗方法都未能在临床上取得满意的治疗效果，而且可能导致严重的不良反应。因此，针对中枢敏化、中间神经元功能抑制、Aβ纤维的长芽等关键因素中的关键因子，设计选择性抑制和兴奋的药物，或者通过基因治疗的方法抑制中枢的敏化，可能会对神经源性痛的治疗开拓出新的局面。

（2004年中华医学会全国麻醉学术年会知识更新讲座）

24 疼痛机制研究进展

2001年，国际疼痛研究协会对疼痛进行了新的定义：疼痛是与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉和情绪体验，或用这类组织损伤的词汇来描述的自觉症状；对于无交流能力的个体，绝不能否认其存在痛体验、需要进行适当缓解疼痛治疗的可能性。疼痛就其生物学意义来说是一种警戒信号，表示机体已经发生组织损伤或预示即将遭受损伤，通过神经系统的调节引起一系列防御反应，保护机体避免伤害，但是如疼痛长期持续不止，便失去警戒信号的意义，反而对机体构成一种难以忍受的精神折磨，严重影响学习、工作、饮食和睡眠，降低生活质量，成为不可忽视的经济和社会问题。

24.1 疼痛的解剖生理学

疼痛与其他感觉一样，是由一定的刺激（伤害性刺激）作用于外周感受器（伤害性感受器）经换能后转变成神经冲动（伤害性信息）循相应的感觉传入通路（伤害性传入通路）进入中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑中继后到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生疼痛感觉和疼痛反应。

24.1.1 伤害性感受器

伤害性感受器为外周游离的神经末梢，广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏组织，直接接受伤害性刺激或者间接为致痛物质所激活。这些伤害性感受器的胞体位于脊髓背根神经节（dosal root ganglion，DRG），是感觉传入的一级神经元，发出单个轴突在节内延伸一段长度后分为两支：一支为周围神经轴突，伸向外周组织，接受感觉信息；另一支为中枢轴突，将外周传入送至脊髓背角，完成初级感觉信息的传递。内脏伤害性刺激与体表的有所不同，主要包括感染、炎症、扩张、痉挛、缺血等。

24.1.2 伤害性信息的传入和脊髓背角

一般认为传导伤害性信息的纤维是较细的Aδ和C两类纤维，并认为Aδ纤维传导快速的刺痛，而C纤维则传导缓慢持久的灼痛，内脏器官的刺激也是由Aδ和C两类传入纤维传递。伤害性传入纤维沿背根经李氏束（Lissauer束）进入脊髓背角，与二级神经元发生突触联系，将伤害性信息传向脊髓以上的结构。脊髓背角汇聚着来自外周的不同传入神经与来自脑干和大脑皮质的下行投射神经，加上背角局部中间神经元，组成十分复杂的神经网络，并含有非常丰富的生物活性物质，不仅接受和传递伤害性传入信息，而且还对伤害性信息进行加工处理。脊髓背角包含6层结构，仅就与疼痛有关的结构简要叙述如下：

第Ⅰ层为海绵层，含有大、中、小型细胞，被粗细不同的纤维所穿过，相当于脊髓后角边缘核。

第Ⅱ层是胶状质（Substance of Gelatiniform，SG），由许多密集的小细胞组成，来自后索与李氏束的许多纤维终止于第Ⅱ层，是与痛觉调制有关的主要结构层。

第Ⅲ层、第Ⅳ层相当于脊髓背角固有核所在部位，有很多背角大细胞，在疼痛感知中起关键作用，被称为T细胞（Tract cell），它们接受从背根传来的外周伤害性刺激和SG细胞冲动，其轴突能把信息传递到腹角远端的脊髓节段和脑组织。特别值得注意的是它的突触联系方式，多为轴轴突触和轴树突触，部分神经元的树突还返回到第Ⅱ层，这些结构与疼痛控制的闸门理论有关。

第Ⅴ层除胸髓外，大部分都分成内侧部、外侧部两部分，外侧部为脊髓的网状核部位。

以上五层与躯体传入纤维的感觉有关。第Ⅵ层只存在于颈腰膨大部分，有大量来自脑的下行纤维终止在这一层。

24.1.3 痛觉的上行传导通路

1）躯干、四肢的痛觉通路

（1）脊丘束：外周神经的细纤维由后根的外侧部进入脊髓，然后在背角换元，再发出纤维上行，在中央管前交叉到对侧的前外侧索内，沿脊髓丘脑侧束的外侧部上行，抵达丘脑的腹后外侧核（ventral posterior lateral nucleus，VPL），再投射到大脑皮质的中央后回上2/3处，具有精确的分析定位能力，这和刺痛（快痛）的形成有关。

（2）脊网丘束：由背角细胞的轴突组成，交叉后沿脊髓丘脑侧束的内侧部上行，多数纤维终止在脑干的内侧网状结构、中脑被盖和中央灰质区等处，再经中间神经元的多级转换传递达到丘脑的髓板内核群以及下丘脑、边缘系统等结构，其中的短纤维是脊髓网状束，还有少量最长的纤维直达丘脑的内侧核群。该束传递的信息主要和内侧丘脑、下丘脑及边缘系统相联系，在机能上与灼痛（慢痛）时所伴随的强烈情绪反应和内脏活动密切相关。

（3）脊颈束：该束的神经元细胞体位于脊髓背角Ⅳ、Ⅴ层，接受来自同侧肌、皮神经的传入，其轴突沿外侧索的背内侧部分上行，投射到脊髓第1~2颈节的外侧颈核内，再发出纤维通过对侧的内侧丘系投射到丘脑的VPL及内侧膝状体大细胞区的内侧部，再由此换元向大脑皮质投射（主要在第二躯体感觉区）。

（4）后索内侧丘系：外周神经的A类粗纤维由后根的内侧部进入脊髓，经薄束和楔束上行，在脑干的下部与薄束核和楔束核发生突触联系，自此发出轴突组成内侧丘系，到达对侧丘脑的VPL，对来自躯体、四肢精细的触觉、运动觉、位置觉进行辨别。尽管此束不是痛觉的传导通路，但它可能参与痛觉的中枢整合过程。它传导迅速，能完成闸门学说中中枢控制系统的功能，对闸门控制系统起作用。

（5）脊髓固有束：C类细纤维传导的伤害性冲动在脊髓背角换元后，沿脊髓灰质周围的固有束上行，既是多突触传递，又是反复双侧交叉，这与慢痛的情绪反应有关。

2）头面部的痛觉通路

头面部痛觉主要由三叉神经传入纤维介导，一级神经元细胞体位于三叉神经半月神经节，其轴突终止于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核，由此换元发出纤维越过对侧，组成三叉丘系，投射到丘脑腹后内侧核（ventral posterior medial，VPM）；发自感觉主核背内侧份的一小束不交叉纤维，投射到同侧的VPM.自VPM发出的纤维，经内囊枕部投射至大脑皮质的中央后回下1/3处。

3）内脏痛觉通路

大部分腹、盆部器官的内脏痛主要由交感神经传导，从膀胱颈、前列腺、尿道、子宫来的痛觉冲动是经过副交感神经（盆神经）传到脊髓的，在脊髓背角换元，其轴突可在同侧或对侧脊髓前外侧索上行，达丘脑VPM，然后投射到大脑皮质。经面、舌咽、迷走神经传入的痛觉冲动，传到延髓孤束核，由孤束核发出上行纤维，可能在网状结构换元后向丘脑、丘脑下部投射。内脏痛觉传入纤维进入脊髓后也可由固有束上行，经多次中继，再经灰质后连合交叉到对侧网状结构，在网状结构换元后上行到丘脑髓板内核群和丘脑下部，然后投射到大脑皮质和边缘皮质。

4）痛觉高级中枢

丘脑与大脑皮质是痛觉高级中枢。除嗅觉冲动外，任何感觉传入信号都必须经过丘脑的整合到达大脑皮质才能进入意识领域。内侧丘脑核团，主要包括髓板内核、丘脑中央下核、腹内侧核和背内侧核，主要参与介导伤害性感受和痛感觉的情绪激动成分；外侧丘脑核团，包括腹后核群、丘脑网状核和未定带，主要参与痛觉鉴别方面。

大脑皮质作为人类感觉整合的最高级中枢，接受各种感觉传入信息进行加工，最终上升到意识。近几年，随着正电子发射断层扫描、单光子发射断层扫描和功能核磁共振技术的发展及应用，已可以直观地观察疼痛发生发展过程中不同脑区的变化，对皮质在疼痛中的作用也有更多的认识。许多研究表明，急性疼痛和神经病理性疼痛激活的脑区范围不同，急性疼痛激活对侧的脑区，包括大脑体感区、前扣带回、脑岛和前额皮质，提示这些脑区参与急性疼痛的中枢信息加工。而下肢神经损伤患者的持续性神经病理性疼痛激活双侧的脑岛、后顶叶、前额叶外侧下部、后扣带皮质，以及右侧的前扣带回，表现为区域脑血流图增强。值得注意的是，神经病理性疼痛前扣带回皮质活动增强时，丘脑活动反而下降，提示前扣带回的痛觉信号可能不是由脊髓丘脑束传导，而是脊髓下丘脑束，这正是介导痛觉情绪成分的边缘系统，因此，神经病理性疼痛总是伴随强烈的情绪反应。总的说来，脑成像研究表明，不同的皮质区域参与不同性质的痛觉信息的加工，生理性痛觉信息主要在丘脑的特异性核团和皮质的体感区进行加工整合，而与边缘系统有密切联系的皮质区整合病理性疼痛的传入。

24.2 痛觉调制的机制

24.2.1 痛觉调制的外周机制

伤害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子，参与激活和调制伤害性感受器，包括：

（1）组织损伤产物：缓激肽、前列腺素、5羟色胺、组织胺、乙酰胆碱、腺苷三磷酸、H+和K+等。

（2）感觉神经末梢释放：谷氨酸、P物质、钙降素基因相关肽、甘丙肽、胆囊收缩素、生长抑素、一氧化氮等。

（3）交感神经释放：神经肽υ、去甲肾上腺素、花生四烯酸代谢物等。

（4）免疫细胞产物：白细胞介素、阿片肽、激肽类等。

（5）神经营养因子。

（6）血管因子：一氧化氮、激肽类、胺类等。

创伤和炎症反应产生的这些介质直接激活伤害性感受器，使高阈值痛觉感受器转化为低阈值痛觉感受器，产生痛觉致敏。

24.2.1.1 外周致痛物质以及特异性受体和离子通道

（1）前列腺素：是一类重要的炎症因子，由环氧化物酶1（COXG1）或COX 2分解花生四烯酸而成，可以直接激活伤害性感受器引起疼痛，也可以通过提高细胞内cAMP水平激活PKA途径、磷酸化河豚毒素不敏感型（TTX-R）钠通道和辣椒素受体（VR1），降低通道的激活电压，从而提高初级传入神经元末梢细胞膜的兴奋性，降低伤害性感受器的感受阈值。另外PGs还可以增加感觉神经末梢对缓激肽和其他炎症介质的敏感性。

（2）缓激肽：作为一种重要的炎症介质，可引起疼痛和痛觉过敏，它直接作用于初级伤害性感受神经元的受体，也可激活神经纤维周围的非神经细胞的受体，从而引起其他介质的释放，间接地作用感觉神经。

（3）组织胺：由损伤部位的肥大细胞合成和释放，可通过初级感觉神经元的轴突分支产生的“轴突反射”，触发神经源性炎症。

HA受体有H1和H2两个亚型，HA的作用主要由H1介导，H1受体的激活引起DRG感觉神经元胞内的IP3和DAG的增加，导致胞内钙的释放，进而导致后续反应。

（4）5羟色胺：由组织损伤引起血小板和肥大细胞释放，可直接开放DRG初级感觉神经元的离子通道，并激活腺苷环化酶（AC）联结的-蛋白耦联的5-HT受体，减少胞内环腺苷酸（cAMP）的水平，引起辣椒素敏感的DRG细胞去极化，使迷走神经去极化。

（5）一氧化氮：组织损伤后，内皮细胞、巨噬细胞和白细胞释放NO，可以直接作用于伤害感受器，在调制递质释放中起重要作用。外周局部使用NO合酶（nitric oxide synGthase，NOS）拮抗剂，可明显减轻疼痛；相反，关节腔内注射合成NO的前体精氨酸，则产生痛觉过敏。

（6）谷氨酸：谷氨酸作为一种兴奋性神经递质，在组织损伤后，由受损的组织细胞、肥大细胞以及初级传入神经末梢释放到组织间隙，然后作用于感觉神经末梢细胞膜上的谷氨酸受体，通过PLC途径分解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）为三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），DAG脂酶分解DAG为花生四烯酸，后者在环氧化物酶的作用下生成前列腺素，进而降低伤害性感受器的感受阈值，促进外周敏感化的形成。

（7）H+离子和酸敏感性离子通道：在缺血和炎症等病理条件下，细胞外pH下降，引起伤害性感受器神经元产生长时程去极化，促使痛觉过敏产生。ASIC主要表达在小直径初级传入神经末梢，它的适宜刺激是细胞外氢离子和机械刺激，在痛信号的产生和外周敏感化中起重要作用。

（8）ATP与ATP门控的离子通道受体3（P2X3受体）：充血的微血管内皮细胞、受到伤害性刺激的感觉神经传入纤维、交感和副交感神经末梢以及受损的组织细胞均可释放ATP，一方面通过感觉神经末梢的P2X受体引起伤害性信号的产生，导致疼痛；另一方面通过代谢型P2Y1受体激活PKC信号转导途径磷酸化VR1，使受体通道的开放阈值降低，同时增强VR1激活时的除极化电流，进而引起外周过敏。P2X3属于ATP敏感的配体门控离子通道家族，主要分布在脊髓后角、背根神经节细胞、初级传入神经末梢的部位，突触前的P2X3受体可能调节谷氨酸从伤害性感受器的释放，从而影响痛觉的脊髓传递。

（9）神经生长因子（nerve growth factor，NGF）与酪氨酸激酶受体（TrkA）:NGF是神经元发育、分化的必需因子，在维持神经元的特异表型上发挥重要作用，并参与炎性疼痛和痛觉过敏的形成。40%~50%的DRG神经元中表达TrkA受体，NGF与TrkA受体结合直接使其阈值降低；另一方面，NGF还可促进DRG神经元的SP和降钙素基因相关肽（calcitonin geneGrelated peptide，CGRP）合成增加，增加VR1、ASIC和TTX-R钠通道的表达。除此以外，NGF结合肥大细胞表面的TrkA受体，使其释放更多的NGF、5-HT等细胞因子，参与痛觉过敏的形成。

（10）辣椒素受体（VR1）:VR1是一个非选择性配体门控阳离子通道，主要分布在小直径的感觉神经元末梢，敏感的刺激主要是辣椒素、中等程度的热刺激和细胞外的氢离子，现在的研究认为VR1参与了伤害性热刺激在传入神经末梢的换能过程，在热痛觉过敏中发挥着重要作用，也是目前伤害性信号转导中研究比较清楚的一个离子通道，是分析“痛觉过敏”和“触诱发痛”的分子机制的一个理想的模型。

（11）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素（interleukin，IL）:TNF-α增强脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）引起的炎症性痛觉过敏，其拮抗剂可完全消除这种痛觉过敏。IL-1β和IL-6都参与了疼痛过敏的形成；IL-10是一种抗细胞因子，它可减弱巨噬细胞的功能，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的合成，预先给予IL-10可抑制BK、IL-1β、IL-6和TNF-α引起的痛觉过敏。

（12）对河豚毒耐受的钠离子（TTX-R钠）通道：TTX-R钠通道主要分布在小直径无髓鞘对辣椒素敏感的神经元中，它并不能将伤害性刺激转变成电信号，但在维持感觉神经末梢细胞膜的兴奋性方面起重要的作用。炎症或组织损伤时，感觉神经元细胞膜上的TTX-R钠通道蛋白SNS磷酸化后使通道活化阈值降低、去极化速度提高，钠离子内流增加，结果导致伤害性感受器细胞膜的兴奋性增强，易于形成痛觉过敏。克隆成功的TTX-R钠通道的α亚单位（α-SNS，也称PN3）被认为是感觉神经元特异通道，它仅存在于外周神经系统，在小直径DRG神经元有高选择性表达，辣椒素选择性损毁小DRG神经元后SNS转录也丧失，因此，α-SNS在伤害性信息传递中起重要作用，SNS通道阻断剂可能有望成为新型外周镇痛药。

（13）P物质（Substance P，SP）：背根神经节中有20%左右的小神经元及少数中等大小的神经元呈SP免疫阳性。大量研究表明，SP是参与伤害性信息向脊髓背角神经元传递的主要神经递质之一，外周组织损伤使正常状态下许多“睡眠”的含SP的“寂静伤害性感受器”激活。

（14）去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）：外周神经中约20%的无髓鞘纤维属于交感传出纤维，NA由外周交感神经节后末梢释放，正常条件下伤害性感受器对NA不反应，但组织损伤后，则使得伤害性感受器对之敏感性增加，另外，NA作用于交感神经末梢，引起前列腺素的释放，间接地调节伤害性感受器的阈值。

24.2.1.2 外周敏感化及其机制

外周敏感化是指各种伤害性刺激（机械刺激、炎症、化学刺激）使传入神经纤维末梢上特异的受体或离子通道的感受阈值降低、数量增加，或通过对电压依赖性阳离子通道的调节使初级传入神经纤维末梢细胞膜的兴奋性增强，致使正常时不能引起疼痛的低强度刺激也能激活伤害性感受器，导致疼痛的发生。主要表现为3种形式：

（1）伤害性感受器的激活依赖性敏感化：激活依赖性敏感化是指感受器上特异的受体和离子通道被激活后自身特性发生改变，开放阈值降低，使伤害性感受器对后续刺激的敏感性升高。比如，VR1在受到热或辣椒素刺激后，通道的开放阈值降低，相同程度的刺激引起受体放电幅度增加，与热刺激过敏的变化时相相一致。

（2）伤害性感受器的调制：调制是指受损的组织细胞以及浸润到损伤组织的炎细胞等释放的炎症介质，如前列腺素、缓激肽、组胺、5-羟色胺、ATP、神经生长因子等，通过细胞内信号转导的级联机制使伤害性感受器的受体、离子通道磷酸化，进一步使伤害性感受器的感受阈值降低，细胞膜的兴奋性增强。

（3）伤害性感受器的改造：改造是指初级感觉神经元的递质、受体和离子通道的数量或结构的长时间改变，并与神经元的生存有关。炎症情况下，感觉神经末梢上ASICS、VR1以及TTX-R钠通道的表达上调，增加感觉神经末梢对炎症介质和伤害性刺激的敏感性。外周敏感化的形成说明了传入神经纤维末梢对伤害性刺激并非是简单的换能作用，而是在换能过程中发生了主动性变化，深入研究外周敏感化发生机制对发现新的疼痛治疗靶点以及超前镇痛的临床应用都会起到积极的推进作用。

24.2.2 痛觉调制的中枢机制

外周痛觉感受器激活阈值的降低导致外周敏感化，中枢敏感化则在很大程度是在外周敏感化基础上形成的，不断的外周刺激导致传入纤维在脊髓背角持续释放神经递质、细胞因子、P物质等，作用于背角神经元，导致背角神经元对外来的传入信号兴奋性增高、感受野扩宽、对伤害或非伤害刺激的反应增强。随着时间的变更，对于疼痛中枢机制的认识经历了多种学说。

24.2.2.1 闸门控制学说（20世纪60年代）

受Noordenbos感觉交叉理论的影响，Melzack和Wall于1965年提出闸门控制学说（或称为门控理论）。闸门控制学说认为节段性调制的神经网络由初级传入A和C纤维、背角投射神经元（T细胞）和胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）组成，SG神经元起着关键的闸门作用。A和C传入均能激活T细胞，而对SG细胞的作用相反，Aβ传入兴奋SG细胞，Aδ和C传入抑制SG细胞。因此，损伤引起Aδ和C纤维活动使闸门打开，结果痛传入畅通。当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋Aβ传入时，SG细胞兴奋，闸门关闭，抑制T细胞活动，减少或阻碍伤害性信息向中枢传递，使疼痛得到缓解。

20世纪70年代以来，生理学和行为医学的研究更加强调疼痛体验的诱发情绪和认知对疼痛的影响，并发现体内存在独立的下行疼痛抑制通路，而这些方面的调节超出了闸门部位。因此，在Melzack和Casey于1968年对学说作了补充后，Wall等在1978年和20世纪80年代初又作了较大的二次修正，认为影响疼痛的闸门有3个方面：输入纤维、髓内分节段反应和下行控制，进一步强调心理因素对疼痛的影响和下行抑制通道的作用。

30多年来，该学说得到了大量的实验和临床资料的支持，极大地推动了疼痛生理、药理和疼痛治疗学的研究和发展，理疗学中著名的TENS、SCS疗法、McGill疼痛问卷（MPQ）就是根据闸门控制理论推出的。值得指出的是闸门学说的实验基础是基于生理状态下脊髓痛觉信息传递机制的研究结果，对病理性“痛觉过敏”（Hyperalgesia）、“触诱发痛”（Allodynia）和自发痛（包括幻肢痛）的解释仍面临挑战，但无论如何，这个学说在推动痛觉研究中意义重大。

24.2.2.2 内源性痛觉调制系统（20世纪70年代）

在民间用阿片止痛已有很长的历史，直到1973年才在实验中证明了阿片受体的存在，紧接着于1975年便发现脑内存在有内源性阿片肽作为阿片受体的内源性配体，称为亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽，接着相继发现了不少阿片肽，归纳起来有脑啡肽、内啡肽和强啡肽三大类。

在此基础上，20世纪70年代提出了“内源性痛觉调制系统”的概念，包括脑内具有镇痛作用的结构和相关的化学物质所形成的神经网络，但研究得最多、了解得较为清楚的是下行抑制系统。在下行抑制系统中，处于关键地位的是中脑中央导水管周围灰质（periaqueductal gray，PAG），实验证明，凡是激活高级中枢所产生的镇痛效应，大都要通过PAG才得以实现。

当然，内源性痛觉调制系统不是单一的，脑内有许多结构，包括脑干的中缝背核、蓝斑，下丘脑的室旁核、视上核和弓状核，边缘系统的海马、隔区和杏仁等都具有镇痛作用。中枢神经系统中，除了阿片肽以外，还有5-HT、NE、Ach和加压素等，它们都是内源性痛觉调制的基础。

24.2.2.3 可塑性改变或者中枢敏感化痛觉调制的分子机制（20世纪80年代至今）

分子生物学的大发展对疼痛医学产生了极大的推动作用，寻找疼痛靶分子的努力得到一定程度的成功，但尚未充分发挥其优势和效能，如果能够选择性阻断一些受体和离子通道，有可能发挥镇痛作用。

目前的研究进一步证实神经元可塑性变化和中枢敏感化在疼痛的产生和维持中具有关键作用，主要表现为以下几方面的机制。

1）脊髓背角神经元的敏化

目前认为，脊髓敏化早期的快速激活作用主要通过N-甲基-D-天冬氨酸（NGmethyl-D-aspartate，NMDA）受体介导；而后期长时程敏化主要由NMDA受体和神经激肽1（Neurokinin-1，NK-1）受体共同参与。因此，NMDA受体和NK1受体及其介导的信号传导机制在脊髓神经元敏化的形成和维持上具有关键的地位。此外，其他兴奋性神经递质及其受体也可能参与了脊髓的敏化。

（1）兴奋性神经递质及其受体：

①兴奋性氨基酸（excitatory amino acid，EAAs）/NMDA受体介导的脊髓敏化：外周神经损伤可引起EAAs在脊髓背角释放增多，激活脊髓NMDA受体。EAAs/NMDA受体主要通过以下机制介导脊髓敏化形成：通过激活脊髓神经元突触后膜上的NMDA受体，移开静息时阻塞Ca2+通道的Mg2+离子，开放Ca2+通道，促进Ca2+离子内流，增加细胞内Ca2+浓度，后者通过激活PKC蛋白，促使PKC移位到细胞膜表面，引起NR的磷酸化，从而抑制Mg2+的通道结合能力，使NMDA受体可以在超极化状态下也能发挥作用，也就是促使受体功能的上调。EAAs也可以激活突触前膜上的NMDA受体，进一步促进EAAs的释放，或者通过NMDA受体/NO介导的兴奋效应提高突触前NMDA受体的兴奋性。突触后和突触前的协同兴奋作用使神经元的兴奋作用放大，导致神经元的敏化。NMDA受体的激活还可诱导对γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutryic acid，GABA）受体的磷酸化，尤其是脊髓背角浅层感觉神经元上的GABA受体，或者通过诱导脊髓抑制性中间神经元的凋亡，引起GABA受体介导的兴奋抑制作用减弱。因此，NMDA受体的激活在神经元可塑性变化和中枢敏感化中已经被确认为是起关键作用的部分。NMDA受体由不同的亚基组成，其中NR2B亚基较局限于脊髓背角，选择性的NR2B亚基拮抗剂能减轻神经源性疼痛，而对正常的运动功能没有损害。因此，进一步研究NMDA受体的亚基在脊髓的分布以及神经损伤后各种亚基组合和功能的变化，设计特异性亚基的拮抗剂，将有助于中枢敏化机制和治疗研究的深入。

②SP/NK1受体：外周神经损伤可导致传入神经突触大量释放P物质，通过激活NK1受体和增加神经元细胞膜的NK1受体密度来诱导脊髓背角神经元的敏化。SP/NK1主要通过以下机制介导敏化：SP的大量释放可以正反馈增加传入神经突触末梢释放SP和谷氨酸，增加脊髓后角神经元突触前、后NK1受体密度，特别是在外周神经损伤伴有炎症时尤为明显；NK1受体激活后，能激活磷脂酶C（PLC），使细胞内的三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）浓度增加。前者通过动员内质网内Ca2+的释放增加细胞内游离Ca2+的浓度；后者通过与Ca2+离子协同激活蛋白激酶C（PKC），促使NMDA受体磷酸化，提高NMDA受体的功能；通过正协同作用增强EAAs/NMDA受体作用，联合使用NK1受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂可以协同抑制脊髓后角神经元敏化导致的持续疼痛状态，因此SP/NK1受体机制在脊髓背角神经元敏化的形成和维持中起了重要的协同作用。

③其他受体介导的敏化作用：使君子酸（AMPA）受体介导的快速激活以及各种代谢型谷氨酸（mGLu）受体亚型的功能改变在脊髓敏化形成和维持中可能具有重要的作用，目前还没有明确的定论，需要更为深入的研究。

（2）细胞内Ca2+和蛋白激酶（PKs）在背角神经元敏化中的作用：

①细胞内Ca2+的作用：神经损伤后，外周传入突触的异常放电和突触间隙多种兴奋性神经递质浓度的增加，导致细胞内Ca2+的过度增高。其作用主要通过增加电压门控离子通道的开放和NMDA受体介导的离子通道开放作用，以及增加内质网内Ca2+库的动员（NK1受体介导或Ca2+本身的正反馈作用）来共同提高细胞内Ca2+离子浓度。胞内Ca2+浓度升高主要产生以下几种生理效应：激活多种蛋白激酶；激活NOS，诱导NO的合成；调节即刻早期基因（immediateGearly gene，IEG）的表达和基因转录，合成新的蛋白质，参与长时程增强（long term potential，LTP）的形成和维持。此外，胞内Ca2+浓度升高可能引起细胞的凋亡或再生、纤维的重构，为脊髓敏化提供病理性结构基础。

②PKs的作用：细胞内钙浓度的增加，必然激活各种钙依赖的蛋白激酶。在各种蛋白激酶中，PKC的激活和移位与中枢敏化的关系比较明确，PKC的激活能增加顺行刺激脊髓背根诱发的脊髓背角神经元兴奋性突触后电位的时程和幅度，PKC的激活剂能增加脊髓背角脊丘束神经元的自发性电活动和刺激所诱发的电活动。PKC参与中枢敏化的机制包括以下方面：调节IEG的活动，控制其基因表达；引起兴奋性的NMDA受体和抑制性的GABA受体磷酸化，导致NMDA受体的功能上调和抑制性中间神经元的传递效应下降。PKA、PKG、钙调素依赖的PKⅡ等PKs与PKC一样都是促进脊髓背角神经元敏化的物质，但目前尚不清楚其具体的作用途径，可能与GABA受体的磷酸化有关。

③IEG的作用：正常情况下，长时间高强度的刺激可以引起脊髓浅层神经元IEG的表达，C-fos、C-jun表达的增强与痛觉过敏的程度具有相关性。IEG的过度表达可能与NMDA受体和NK1受体介导的细胞内钙离子浓度增高和各种PK蛋白尤其是PKC的激活和移位有关。PKC可以促使转录控制蛋白CREB和ATFG2磷酸化，结合到C-fos和C-jun基因的转录启动子上，促使IEG表达各自的蛋白。C-fos和C-jun蛋白通过二聚化形成AP-1蛋白，影响下游基因的表达，进一步影响受体的磷酸化和膜蛋白的功能。而C-fos和C-jun蛋白通过下游激酶的JUNK的作用，引起脊髓表层神经元和中间抑制性神经元的凋亡也是脊髓敏化形成的重要因素。此外，C-fos蛋白的表达与Aβ纤维的长芽现象存在明显的关联，而后者为脊髓敏化的形成提供了结构基础。

2）脊髓抑制性调制系统功能的抑制

（1）阿片肽能抑制系统的下调：正常情况下，脊髓浅层中间神经元释放的阿片肽能抑制兴奋性神经递质的释放，以抑制神经元的过度兴奋，外周神经损伤后，脊髓神经元内的阿片受体抑制系统功能下降，同时，阿片受体的结合力也降低；另一方面，阿片受体系统的抑制与NMDA受体激活有关，可能是由于NMDA受体介导的磷酸化作用改变了阿片受体与-蛋白的耦合能力或改变了阿片受体依赖的离子通道的活性。此外，细胞内Ca2+过度增高和PKC蛋白的激活通过JUNK和bcl-2介导的细胞凋亡导致阿片肽能神经元的死亡也是造成中枢敏化的一个重要因素。

（2）GABA能抑制系统的下调：外周神经元损伤后，GABA能抑制系统可以表现出兴奋作用，从受体激活产生的超极化抑制转变成为去极化激活现象。决定GABA受体兴奋或是抑制性功能的主要机制是神经细胞膜上的钾氯共转运体（KCC）和细胞内的碳酸酐酶活性变化，前者功能降低，导致细胞内氯离子浓度增加，受体激活后表现为氯离子外流，产生去极化；神经细胞内碳酸酐酶活性升高能够增加胞内HCO-3浓度，HCO-3通过GABA受体外流，同样产生去极化效应，从而使抑制性功能减弱，中枢神经网络的兴奋性提高，表现为中枢敏化现象。

3）上脊髓神经元的敏化和下行调制系统活性的改变

（1）上脊髓神经元的敏化：研究表明脊髓以上的丘脑、大脑皮质躯体感觉区以及中脑灰质的神经元参与痛觉过敏，目前关于脊髓上中枢敏化的机制包括以下几个方面：①EAAs/NMDA受体和Ⅰ组mGlu受体诱导的传入神经元的敏化，其中NMDA受体机制更为重要，特别是它可以诱导脊髓上中枢出现LTP；②脊髓上中枢GABA能神经元抑制功能的下降，特别是丘脑GABA能中间神经元数量的减少，引起脊髓伤害性刺激未经调制而直接上传，导致皮质感觉神经元的敏化；③传入纤维投射区域的改变和上脊髓感觉神经元的重构可能也是脊髓上中枢敏化的重要原因。

（2）下行调制系统活性的改变：正常情况下，伤害性刺激的上传受到下行抑制系统的调制，而神经损伤后下行易化调制系统功能的改变可能参与脊髓敏化的维持：①通过去甲肾上腺素激活下行纤维投射的脊髓背角神经元突触上的α1-肾上腺素受体，继而通过激活PLC增加细胞内Ca2+的浓度，增加脊髓神经元的兴奋性；②不同5-HT受体的改变导致的下行易化作用；③多巴胺受体-1和2的改变，可能导致脊髓多巴胺能投射神经元的敏化。

4）胶质细胞

胶质细胞广泛分布于大脑和脊髓，占中枢神经细胞总数的70%以上，与神经细胞共同构成对CNS调控的立体网络，维持CNS内稳态，调节神经递质代谢和突触信息传导。传统的观念认为神经胶质细胞仅对神经元起着支持和营养作用，而不具有细胞之间的信号传递功能，然而，随着研究的深入，越来越多的证据表明胶质细胞在神经调制、神经营养和神经免疫方面起着关键作用，而且神经胶质细胞的激活与痛觉过敏的产生和疼痛持续状态有密切关系。研究表明，胶质细胞激活后能产生和释放大量细胞因子、炎性介质和神经活性物质，包括与疼痛相关的活性物质，如氧自由基、一氧化氮、ATP、花生四烯酸、白三烯、前列腺素、兴奋性氨基酸、神经生长因子、TNF等，还可以促进神经末梢包括初级传入神经释放P物质和兴奋性氨基酸，触发一系列复杂的反应过程。释放神经活性因子，包括疼痛相关的活性物质，引起一系列的生化和病理反应，参与脊髓疼痛调制过程，从而导致痛觉改变或痛觉过敏。小胶质细胞已经成为新型镇痛药物的靶点。

24.3 结语

总而言之，疼痛是由体内外伤害性刺激引起的一种复杂的心理生物学过程，半个世纪以来对于疼痛机制的研究有了长足的发展，但是由于其形成和维持的参与因素极其复杂，目前仍然不是很清楚，因而还需要进一步的研究，为减轻患者痛苦、提高患者生活质量继续努力。

[本文原载于《继续医学教育》，2006，20（15）：42-49]

25 上海疼痛诊疗发展之我见

自有人类诞生以来，疼痛就伴随着人类的进化及成长。相对于幸福这个难以解释其全部内涵的词语而言，其反义词痛苦却很好理解，痛主要描述机体感受，苦主要描述心灵感受。因此，剧烈的疼痛意味着苦不堪言，而苦难的生活又往往带来难以名状的痛苦。因此，疼痛在不同人的眼里，就有了不同的意义。普通人通过疼痛，知道自己身体的某一部位出现问题或受到伤害，因此及时就医。医师通过疼痛，可以判断患者机体的病变所在。从而做出正确的诊断，并给予及时的治疗。科学家通过疼痛的表象，探索其发生机制，以寻找更为有效的治疗方法。

由于疼痛的感受兼具生理性和心理性两个层面，由此带来了对疼痛性质的争论，对疼痛程度进行定量的困难，对疼痛所采取的不同的就医态度，以及对疼痛的不同诊疗手段所导致的不同效果。本文简要讨论有关疼痛及其诊疗的相关进展，并对上海市的疼痛诊疗现状做一分析。

25.1 疼痛的生理性和心理性问题

从总体上来讲，疼痛本质上是一种主观感受。疼痛的形成，一般始于机体的伤害，如外伤、疾病。任何超过一定强度的外来刺激，都可以形成伤害性刺激，再经过人脑的加工，形成疼痛的感觉。这个加工过程，实际上是一个与既往经验（包括遗传信息）相比较的过程。通过这样的比较，使人在感知疼痛的同时，也对其程度有所了解。而长期反复的刺激，则通过神经系统的可塑性改变，形成顽固的疼痛感受。由于疼痛感受受两方面因素的影响，使得个体对疼痛的判断具有相当的不确定性。一方面，几乎每个个体在受到伤害性刺激时都会产生疼痛，且疼痛程度与损伤部位的感觉末梢密度呈正比，如骨膜受到刺激时疼痛较重，而颈部皮肤受到刺激时疼痛较轻。另一方面，由于生存环境的不同，不同生活背景的人对相同强度的刺激，又会给出完全不同的解释，如常年生活在贫困山区的人，由于经常赤脚走山路，其对疼痛的敏感度远低于城市人群；而对于神经系统脆弱的人（或称心理不稳定的人），强烈的言语刺激都可导致其产生剧烈的疼痛。因此，在试图解释或描述疼痛的程度时，必须了解这两方面因素的影响。

就医学而言，以往多强调疼痛的生理性因素，强调它对于人体的预警机制，强调它作为疾病的表象所具有的诊断价值，而忽略了心理性因素在疼痛发病中的重要性。因此，很多医师对于缺乏定位体征的疼痛，往往采取否定其存在的鸵鸟政策，导致患者难以得到及时的治疗。

近年来关于疼痛的定义发生了很大的变化。国际疼痛学会将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快感觉和情绪体验”，并将疼痛视为与心率、血压、呼吸、体温同等重要的第5生命体征，更将慢性疼痛定义为一种疾病，而非症状。这些改变，更客观地反映了疼痛的本质，对促进疼痛患者及时就医，有效控制和治疗疼痛，无疑具有重要的意义。

25.2 疼痛治疗的难处在于如何测定疼痛的程度

当我们分析了疼痛的双重性后，就可以了解疼痛治疗的难处了。对于创伤、手术引起的急性疼痛而言，其生理性因素显然是主要因素，因此无论疼痛的表现还是对疼痛程度的描述，都具有一定的共同性。但对于慢性疼痛乃至顽固性疼痛，往往心理因素占据相当成分，此时对疼痛程度的描述及治疗结果的判定，将主要依赖于患者的主诉，其准确性和客观性都要打一定的折扣。目前通行的疼痛视觉模拟评分法（VAS评分法）在判断疼痛程度和治疗效果方面已获得认可，成为研究人类疼痛和治疗效果的主要判定工具之一。但作为一种主观评价方法，它还不能客观地揭示疼痛的程度。如何开发能更客观地判定疼痛程度的设备、工具及方法，仍是我们必须面对的问题。

25.3 影响患者就医态度的因素

在美国，约50%的成年人患有不同程度的慢性疼痛，且多半会到医院就医。而在中国，其比例显然低于美国。影响患者就医态度的因素主要有疼痛的严重程度、经济条件、医护人员的认识误区及缺乏有效的治疗手段4个方面。

（1）疼痛的严重程度：对伴有严重疼痛的患者，除非其经济上有困难，通常都会到医院就医。但对于疼痛并不严重的患者，是否就医就值得怀疑了。中国的文化背景强调忍耐，关云长刮骨疗毒被传为美谈，还有“谁还没个头疼脑热的，忍一忍就好了”之类的口头禅，对中国人的日常生活行为乃至思维方式均有很大的影响。

（2）经济条件：对于慢性疼痛患者而言，经济条件的好坏以及是否享有医疗保险是决定其是否就医的重要影响因素。目前使用进口设备和消耗品的治疗手段，价格多在数千元甚至数万元，显然非普通百姓所能承受。即便是最便宜的神经阻滞，每次也得数百元，长期治疗仍是不小的数目。

（3）医护人员的认识误区。迄今为止，很多医护人员对疼痛及其治疗仍抱有不以为然的态度，诸如“开刀哪能不疼”“止疼药用多了要成瘾的”之类说法简直耳熟能详。绝大多数医护人员尚未建立“疼痛是一种疾病”的概念。对于到医院治疗疼痛的患者，也往往根据其部位而介绍到相关的科室如骨科、神经科等治疗，而不会介绍到疼痛门诊。

（4）缺乏有效的治疗手段。目前，很多疼痛门诊治疗手段单一，如果不能增加治疗手段、有效掌握微创介入技术对疼痛进行根治性治疗，显然无法有效、长期地吸引患者就诊。

25.4 上海疼痛诊疗工作现状

上海在疼痛诊疗方面起步较早，但一直未能在全国范围内居于领先地位或形成优势。特别是近年来，国外疼痛诊疗已形成专科，以微创、射频、中枢神经电刺激（脑立体定位、脊髓电刺激）为代表的新一代疼痛诊疗技术已日益成熟，正成为主流技术。上海在这方面明显落后，究其原因，大抵与以下几点有关。

（1）力量分散：上海开展疼痛诊疗工作的科室粗略估计不下十几家，如麻醉科、疼痛科、骨科、中医科、针灸科、理疗科、放射科、康复科、肿瘤科、神经科、普外科、心理科、耳鼻咽喉科和皮肤科等，每个科室都有自己传统的治疗手段，却都无法在全市范围内达成共识。

（2）缺乏有效的学术交流平台：由于上述分散化的原因，上海多年来缺少有关疼痛诊疗的学术交流平台。近年虽然在麻醉学会下成立了疼痛学组，但尚未涵盖所有从事疼痛诊疗工作的人员，其作用及影响力仍然十分有限。

（3）在疼痛诊疗学科发展的关键时期未能跟上时代潮流：前已提及，国外在疼痛诊疗方面的新技术已经成熟，而上海因种种原因未能跟上这个潮流，以至目前虽想开展这方面的工作，但整体医疗环境已较之前更为严峻，新技术的准入门槛也更高，导致技术差距进一步拉大。

25.5 改进上海诊疗工作之我见

（1）大力开展宣传活动，在广大医务人员和市民中普及现代疼痛知识，摈除保守过时的旧观念，使疼痛能够得到及时、有效的控制和治疗。

（2）积极开展流行病学调查，摸清上海市民中疼痛的实际发病情况。

（3）整合全市资源，建立全市性、多学科的学术交流平台，成立上海市医学会疼痛学分会，积极开展国内、外的学术交流。

（4）积极开展相关技术的普及和培训工作，每年选定1~2项微创介入技术，举办规范化的培训班。

（5）编写相关指南和操作规范。相信在全市广大疼痛诊疗工作者的努力下，上海的疼痛诊疗工作一定会走在全国的前列。

[本文原载于《上海医学》，2007，30（6）：391-392]

26 疼痛医学发展的新模式——“3P医学”和“转化医学”

疼痛医学作为麻醉学科的主要亚学科之一，在近十年内取得了快速的发展，尤其是21世纪初“脑科学时代”的到来，使学者们更多地通过疼痛这个最为普通的神经系统症状来揭开神经科学神秘的面纱。在医学实践中，疼痛已被列为五大生命体征之一；而在社会生活方面，“免于疼痛”也已被世界卫生组织界定为一种普遍的人权。疼痛医学的发展直接推动了麻醉学科的整体提升，因此，其在麻醉学科中的地位也愈显重要。

进入新世纪后，医学进入了一个崭新的“3P”时代，即预警（prediction）、预防（prevention）和个体化（personalization），代表了医学发展的终极目标和最高阶段。这种预警、预防和个体化治疗的新型模式也推动了当代疼痛医学的快速发展。

“转化医学”（translational medicine）则实现了从基础研究结果到临床实践的快速衔接，其中疼痛医学的“转化研究”（translational research）为实验室和临床架起了一座桥梁，基础研究中发现的各种治疗靶点和方法被麻醉医师应用临床实践加以检验，并且不断地校正，从而获得更为理想的临床诊疗方案。因此，“3P医学”和“转化研究”模式成为当代疼痛医学临床和科研发展的两个助推器。疼痛医学的科研和实践应该以这两种模式为指导，不断吸收基础和相关学科的发展成就，转化为自身前进的动力。本期刊发的多篇基础和临床研究论著，正是基于上述两种疼痛医学发展新模式的结果。

在疼痛医学领域，临床麻醉医师更多关注手术后的急性疼痛，它是绝大部分患者畏惧手术的主要原因，也是术后最为常见的并发症。术后疼痛最为重要的特征是急性发作，持续短暂或很快消失，患者常合并焦虑的情绪反应。如不加以合理治疗，则会演化为慢性疼痛，使症状迁延，反复发作，其情绪反应进一步发展为抑郁和负性认知等。随着对疼痛机制的深入研究和临床治疗药物种类的不断完善，大部分术后急性疼痛都能得到良好的控制，但是也存在个别治疗效果不佳的情况，某些甚至反复发作形成慢性疼痛。通过临床经验的总结，麻醉医师注意到某些因素可能直接影响到急性疼痛的治疗效果和转归，其中性别差异是最具代表性的一类。

男性和女性对于疼痛的感受和情绪反应有着显著的差别，他们对于疼痛治疗的反应也不尽相同。激素水平和作用靶点的不同被认为是解释上述临床差异的主要机制。尽管大量证据表明，雌激素在疼痛行为学的表现和镇痛效果中的作用不容忽视，但是雌激素参与痛觉信息传递调制的确切机制至今未明。本期的两篇基础研究正是通过改变实验动物的雌激素水平，从而观察其对急性疼痛和慢性疼痛的干预作用，并试图解释其作用机制。在《雌激素对切口痛大鼠痛行为的影响》一文中，作者研究了雌激素对切口痛大鼠痛阈的调节作用，并初步探讨了雌激素对急性疼痛的作用机制，发现体内雌激素水平慢性降低的大鼠对于急性疼痛更加敏感；而对于处于急性疼痛状态的大鼠，当中枢雌激素水平增加后，能够引起短期痛阈的降低。而在另一项研究——《吗啡对卵巢切除术后神经病理性疼痛模型大鼠的镇痛作用》中，作者探讨了雌激素的干预对吗啡治疗神经病理性疼痛效果的影响。结果发现，双侧卵巢切除术后的神经病理性疼痛模型大鼠对鞘内注射吗啡的镇痛效应的敏感性增强，提示雌激素能够影响吗啡对慢性病理性疼痛的镇痛作用。再结合以往的研究，作者认为，雌激素可能是通过调控阿片类受体的活性而影响神经病理性痛大鼠对吗啡的敏感性。这些研究提示我们，要重视雌激素在痛觉调制中的作用，无论是可以将睾酮转化成雌激素的男性，还是直接由卵巢分泌雌激素的女性，都无法逃脱雌激素对疼痛感知以及镇痛药物效果的调节作用。同时，我们在对患者进行镇痛的时候还需要考虑其性别及其雌激素水平，进一步探索有针对性的治疗方案。这也是个体化治疗的体现。

在临床疼痛治疗的过程中，麻醉医师关心的另外一个重要课题是如何避免或降低阿片类药物使用不当所致的诸如呼吸抑制、恶心呕吐和胃肠道蠕动受抑制等不良反应。研发新型的镇痛方案，降低阿片类药物的使用剂量也许是避免这些不良反应、提高镇痛品质的有效途径。其中，中枢抑制性神经递质系统（γ-氨基丁酸能神经系统或甘氨酸能神经系统）、α2肾上腺素能神经系统、环氧合酶（COX）-2抑制剂以及特异性的钠通道阻滞剂、钙通道阻滞剂等都是被临床证实为有效且在基础研究中被重点探讨的热点，也是本期多篇临床和基础研究论著的关注重点，通过“转化研究”的方法，将能够保证上述领域内研发的新型镇痛靶点和试剂药物及时应用于临床，提升镇痛治疗的质量，从而为复杂性和难治性疼痛的治疗带来曙光。

阿片类药物所致痛觉敏化现象是新近被发现并为大量研究所证实的阿片类药物的不良反应，它在临床实践中容易被忽视，甚至与药物耐受等概念混淆。阿片类药物痛觉敏化的主要特征是痛阈随着阿片类药物的使用而降低，通常表现为疼痛范围的扩大和程度加剧，甚至疼痛性质的改变，并且可能伴有阿片类药物导致的神经系统过度兴奋的症状，临床使用的所有阿片类药物都能够产生痛觉敏化的不良反应，这些在肾功能衰竭的患者中更容易出现。本期刊发的《瑞芬太尼对术后镇痛效果的影响》一文虽没有提供直接证据证实大剂量的瑞芬太尼能够导致痛觉敏化现象，但临床观察发现其能够增加术后吗啡的消耗量。这些研究提示临床在使用瑞芬太尼时，需要更加重视患者的术后疼痛和药物治疗。

疼痛医学成为麻醉学科的重要分支已有30年历史，疼痛医学在临床诊疗方法和治疗药物种类方面都有了极大的丰富，疼痛学的基础研究也取得了长足的进步，疼痛学模式从传统的“生物-医学”模式发展成为现在的“生理心理社会学模式”，其研究也从单纯的脊髓发展到大脑和外周。但是我们对于疼痛的基本原理还不清楚，这明显限制了该学科的健康发展。通过“3P医学”和“转化医学”的模式，结合基础和临床研究成果，重视预警、预防和个体化治疗，应该成为今后疼痛医学发展并获得成功的必由之路。

[本文原载于《上海医学》，2009，32（6）：471-472]

27 重视老年人的疼痛治疗工作

衰老是人生不可避免的生理过程。步入老年，除了心智更加成熟外，长年工作生活积累下来的很多疾病，也会逐步加重，并会以疼痛的形式表现出来。因此，很多老年人常年经受疼痛的折磨。并且除非忍无可忍，大多数老年人仍多会选择忍受或自我服用镇痛药的方法，而很少到医院就医。即便是到医院就医，也通常按部位来选择就诊科室，而诊疗科室更重视引起疼痛的原发疾病的治疗，往往忽略针对疼痛的治疗。诸多社会因素，导致老年人的疼痛治疗受到忽视。

随着医疗的进步，人们逐步认识到疼痛是人类的第五生命体征，疼痛既是疾病的信号，也是疾病本身，更是引发身心疾患的触发剂。因此，世界各国相继成立了疼痛治疗学会，把既往散在于内科、外科、骨科、神经科、风湿科、肿瘤科、麻醉科、心理医学科等开展的疼痛治疗工作，逐步形成新的专业。使疼痛治疗在诊断、鉴别诊断、药物治疗、介入治疗、手术治疗、心理治疗等各方面都取得了长足的进步。很多医院相继成立了疼痛专科或诊疗中心或疼痛门诊，使疼痛治疗工作逐步走上了正规化、专业化、标准化的道路。为老年疼痛患者解除疼痛困扰、改善生活质量提供了方便。虽然如此，我们也应看到疼痛治疗工作还有很长的路要走。人类仍然没有完全明了疼痛的本质和机制，使用阿片类药物治疗慢性疼痛，不仅对患者，就是对医生也还存有很大的顾虑，新的介入性治疗方法，也还存在价格过于昂贵等问题，阻碍着疼痛治疗前进的脚步。

正所谓“路漫漫其修远兮”，每一个从事治疗疼痛工作的人，都要认识到自己所肩负的历史使命，把治疗疼痛的工作做好。最后再强调一下，老年人的疼痛是影响生活质量的重要问题，切不可掉以轻心，更应积极治疗。

[本文原载于《老年医学与保健》，2005，11（3）：131-132]