2.4　皮肤的老化

2.4.1　皮肤老化的因素

皮肤老化的种类无外乎内因性皮肤老化和外因性皮肤老化两大类。事实上，无论是内因性皮肤老化还是外因性皮肤老化，它们之间既有本质区别又有必然联系。有些关系和机制至今还没有完全搞清楚，特别是对皮肤老化的生理、生化和组织形态学变化进程以及这些过程中出现的一系列分子生物学方面的变化还了解较少，这充分说明皮肤老化在分子和基因水平上变化的复杂性。

2.4.1.1　内因性皮肤老化的表现

内因性皮肤老化或自然性皮肤老化是指发生于老年人非曝光部位皮肤的临床、组织学、生理功能的退行性改变，它是随着时间推移和年龄增长而自然发生的皮肤组织结构和生理功能的变化。这些变化在组织结构上主要表现为：各层细胞数量减少、全层皮肤厚度变薄、表皮层轻度变薄、细胞水分丢失、形态大小不一、分裂速度和次数减少、基底细胞增殖减慢、角质层通透性增加、表皮与真皮的交界处变平、真皮层结缔组织减少、真皮变薄、胶原性物质浓缩变硬且弹性减弱、弹力纤维变性或断裂、胶原纤维变性、缩短或增厚成团、皮肤血管减少、毛细血管壁变薄、脆性增加、皮下脂肪减少、皮下组织逐渐发生退行性变性、汗腺萎缩、皮脂腺功能减退、毛发再生能力下降、表皮黑色素细胞内多巴过氧化酶及酪氨酸酶活性和含量降低、黑色素合成障碍、毛发呈灰白或白色等皮肤组织学改变等。

其临床特征主要表现为：皮肤萎缩、干燥、粗糙、苍白或灰暗、无光泽、皱纹增多、沟纹加深、皮肤下垂、松弛、弹性降低、韧性下降而脆性增加，特别在口周围、外眼角处出现放射状皱纹，并导致皮肤原有功能的减退；皮肤出现老年白斑、褐色斑或其他老年性皮肤色素沉着增加，且日趋加重或明显，呈广泛性全身性分布；同时出现老年性疣以及皮肤脉管系统突出，皮肤表层血管明显暴露、扩张，毛细血管扩张时呈细红丝或片状红斑，小静脉扩张时稍粗且呈蓝色或紫黑色；出现眼睑下垂和黑眼袋。

皮肤生理学的改变主要表现在皮肤屏障、保护、呼吸、代谢、分泌、排泄、透皮、渗透、吸收、温觉、痛觉、免疫等方面的功能全方位降低。

2.4.1.2　外因性皮肤老化的表现

皮肤与外界直接接触，并不断地遭受外界各种因素的作用和影响，如日光中紫外线、射线的照射、皮肤接触某些毒性化合物、强酸强碱及刺激性化学物质、持续的机械刺激、空气流动、温度、湿度及其他化学污染物等，均可在一定程度上影响皮肤衰老的进程。不过，在这些环境因素中，作用最显著、老化表现最明显、研究最多的还是日光中紫外线照射后引起的皮肤老化。

经常接受光照部位的皮肤如面部、颈部、手背部，较非光照或极少接受光照部位的皮肤如臀部、胸部、大腿、手背内侧的皮肤要明显老化，尤其是长时间、大剂量受日光中紫外线照射的皮肤显得更加苍老，并且表现为皮肤结构和生理功能上的老化性改变。如表皮厚度增加，在不同部位可出现严重的萎缩或增生，角质形成细胞和黑色素细胞发生一定程度的核异型。角质形成细胞缺乏分化成熟的有序性，黑色素细胞不规则的分布在基底膜上方，郎格汉斯细胞数量明显减少，真皮细胞外基质，如胶原、弹性纤维、氨基聚糖、蛋白聚糖等不同程度变形变性，真皮内出现大量粗大、杂乱无章、异常增生的弹性纤维，严重者出现弹性纤维无定形团块，这种变性的弹性纤维不再具有弹性特征，且成熟胶原纤维数量减少，皮肤小静脉由于血管壁明显增厚而出现血管屈曲、扩张。由于血管周围支撑结缔组织的减少和血管内皮细胞的损伤而出现表浅小血管扩张。结缔性弹性纤维病变可出现囊肿和黑头，组织学上表现为毛囊扩张，萎缩的皮脂腺存在于弹性纤维变性的真皮中。

皮肤光老化在外观上主要表现为：皮肤粗糙、松弛、下垂，出现皱纹或皱襞、不规则色斑和毛细血管扩张，并可能发生各种不同类型的良性和恶性肿瘤。当然，上述变化的严重程度取决于个体对日光的耐受性和对日光损伤的修复能力。

某些外源性因素对皮肤衰老也有一定作用，如皮肤经常接触环境中有害化学物质或过多的有机溶剂、强酸强碱、强氧化物质，可加速皮肤的生理衰老过程；过强持续的机械力量刺激，可使成纤维细胞产生更多的大分子进入伸展的空间纤维横框架中，以对抗反复施加的外部力量，形成皮肤老化的种种改变；地球引力的长期作用，可使松弛的皮肤出现下垂，形成皱襞，眼睑下垂形成眼袋，下颌、颈部下垂形成“双下巴”等；空气的流动、温度、湿度等物理性因素也可在一定程度上影响着皮肤衰老的进程。如皮肤直接接触某些毒性化合物或经空气长期接触一些污染物，不但可以使皮肤表面屏障被破坏，且这些有毒化合物或有机溶剂经皮吸收产生的自由基和有毒代谢产物，会加速皮肤老化过程。

皮肤的老化除了遗传和光照外，还与下列因素有关。

①年龄因素　正常健康的皮肤，光滑柔润，富有弹性，但随着年龄的增长，皮肤会变得越来越粗糙，缺乏水分，缺少弹性，表皮组织还易角化。人到了老年之后，性腺功能的衰退使机体的性激素减少，也是人体皮肤老化的因素。

②健康因素　如患肾病、肝病、胃病、妇科病等慢性消耗性疾病时，皮肤易老化。

③精神欠佳　如用脑过度、睡眠不足、思虑过多时，皮肤易老化。

④饮食不当　如酗酒、吸烟、喜吃油炸食品和过于辛辣食品的人，皮肤易老化。

⑤营养失调　如食量过多或过少，饮食中缺乏蛋白质和维生素时，皮肤易老化。

⑥环境因素　如受冷、风吹、海水过度侵蚀的人，皮肤易老化。

⑦用药不当　如乱搽治疗皮肤病的药物或涂搽不适合自己皮肤特性的化妆品等，均易使皮肤老化。

2.4.2　皮肤老化的机制

2.4.2.1　自由基衰老学说

人体老化机制，到目前为止，已经存在七八种观点，如“残渣学说”“自身免疫学说”“消耗学说”“细胞变异学说”“自由基衰老学说”“交联结合学说”等。其中英国的Denham Harman于1956年提出的“自由基衰老学说”目前已得到广泛的关注。该理论认为，随着年龄增大的退行性变化是由于机体正常新陈代谢过程中产生的自由基对机体生物膜中的脂质多聚不饱和脂肪酸如油酸（十八碳-9-烯酸）、亚油酸（十八碳-9，12-二烯酸）等产生过氧化反应，引起生物膜的障碍造成的。不管是自然老化，还是光化老化，许多老化症状均可由自由基学说加以解释，但该理论不能全面解释衰老过程的所有现象。

自由基是指具有未配对电子的原子、原子团或分子，如O2含一个单电子，称为超氧化物阴离子自由基，·OH称羟氧自由基。在正常情况下，机体内自由基的产生与消除是处于动态平衡状态。在正常的细胞新陈代谢过程中，机体内自由基会不断产生，同时参与正常机体内各种有益的作用，如免疫作用、某些生物活性物质的合成等，剩余的自由基会被机体中的自由基清除剂酶类，如SOD（超氧化物歧化酶）、CAT（过氧化氢酶）、GSH-PX（谷胱甘肽过氧化物酶）和一些有机小分子抗氧化剂如维生素A、维生素C、维生素E、谷胱甘肽、半胱氨酸等清除。但当人体衰老时，或机体产生病变、机体某一环节变得薄弱，或外源性物质如药物、环境中氧化性污染毒物如O3、NO2、NO、高能辐射、紫外线照射的引发下，使机体产生过量的自由基，或机体清除剩余自由基的能力下降，从而使体内自由基的产生与清除失去平衡，过剩的自由基可对细胞中的生物大分子进行攻击，破坏生物大分子的结构，随着破坏程度的逐渐加深，会损伤正常组织形态和功能的完整性，直到组织器官的功能发生紊乱及障碍，机体表征出衰老迹象。

2.4.2.2　自由基引起机体衰老的机制

（1）生物大分子的交联聚合与脂褐素的堆积　在高等动物生物体中的生物上，存在着大量的不饱和脂肪酸，如棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等。当有自由基引发剂或自由基存在时，自由基进攻机体中的脂类（不饱和脂肪酸）引发脂质过氧化作用。在这一氧化过程中，过氧化反应的终产物丙二醛是一个双功能基化合物，可做交联剂，能与蛋白质、核酸、脑磷脂等含氨基化合物反应，使之发生交联聚合，聚合后的生物大分子丧失其生物活性功能，同时使机体的组织发生生理性交化，如使血管弹性降低而硬化。脂质过氧化的结果还可引起生物膜通透性增强、线粒体膨胀、溶酶体酶的释放、酶的失活等损伤。

表征细胞衰老的指征——脂褐素就是不饱和脂肪酸脂质过氧化反应的产物丙二醛与蛋白等物质发生交联所形成的产物。脂褐素是一种不溶于水、棕色的、可产生荧光的圆形或椭圆形颗粒物质，由于其不易溶于水因而不易随代谢产物清除出体外，它在细胞内的堆积随年龄的增长而增多，二者呈函数关系。脂褐素在细胞内的堆积会阻塞细胞膜的通道，扰乱细胞的空间，改变其扩敞的渠道，挤开了一些亚微结构，因而对细胞可产生不良后果。脂褐素达到一定水平后，再增加则可使胞质RNA持续减少，直至RNA不能维持代谢的需要，使细胞萎缩死亡。脂褐素在皮肤上的堆积将形成老年色斑，在脑细胞中堆积，则会出现记忆力减退或智力障碍甚至出现老年痴呆症。当一个人的脂褐素在表皮上呈现时，也就预示着他的体内同样堆积有了老年特征的代表物——脂褐素。

自由基引起皮肤皱纹的主要原因如下。

①衰老时或外界因素如紫外线、空气中污染物等引发体内各种自由基水平的提高促使胶原蛋白聚合，使胶原蛋白的溶解性下降，弹性降低，水合能力减弱，结果使皮肤失去张力，皮肤皱纹增多，骨质再生能力减弱而变脆，眼的晶状体物理性改变，产生白内障。

②自由基引起弹性纤维的降解，使皮肤失去弹性和柔软性，使遍布全身的血管硬化。

③自由基还能直接或间接作用于黏多糖基质如透明质酸、硫酸软骨素，引起解聚而导致皮肤保水能力降低，皮肤干燥而起皱。

（2）器官组织细胞的破坏与减少　自由基对器官组织细胞的破坏与减少表现在以下几个方面。

①由于自由基引发脂质过氧化作用，使丙二醛与蛋白质、核酸等生物大分子发生交联聚合，造成机体的正常代谢出现各种障碍。

②脂质过氧化作用使保持生物膜（如细胞膜、微粒体膜、溶酶体膜）柔软性和流动性的不饱和脂肪酸转化为饱和脂肪酸，饱和脂肪酸含量的增加使膜的流动性降低而脆性和通透性增加、膜蛋白的自由扩散能力减弱，引起膜结构的改变和功能紊乱，造成对细胞膜与细胞器膜的损害。

③由于自由基作用于DNA引起基因突变，改变遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成发生错误，酶的活性降低或丧失；自由基还与膜上的酶作用，改变酶的活性，影响细胞正常的生理功能，引发一系列对组织器官和细胞的损害作用。这些都导致细胞功能的损伤。

④由自由基所引起的结缔组织大分子的交联，会阻碍营养物质的扩散并损伤组织的活力。

⑤对细胞施加连续的氧化应力会使能量的转移成为必需，从而夺走了一部分生物合成、修复过程所需的正常的能量，使修复功能受阻。

综合以上这些损害的累积，逐渐造成器官组织细胞的老化与死亡。

（3）免疫功能的降低　自由基作用于免疫系统，通过抑制免疫细胞的分裂而抑制其作用；自由基也通过修饰免疫细胞的表面而影响其功能；在免疫反应中，致敏淋巴细胞可通过释放淋巴因子而起作用，自由基也通过修饰淋巴因子而使免疫反应减弱，结果引起细胞免疫和体液免疫功能减弱，出现衰老。

2.4.2.3　自由基对脂质的过氧化作用的反应过程

自由基对脂质的过氧化作用所造成的机体损伤直至衰老的反应从开始至结束可分为以下几个阶段。下面以机体内活性氧自由基的变化为例，说明自由基的整个反应过程。

（1）自由基起动阶段　在大多数生物系统的自由基反应中，起动阶段是由于新陈代谢中单电子传递反应、药物、某些酶、污染物或光照、高能辐射的作用下，使分子获得电子成为自由基，或分子异裂为自由基。

当机体受到上述因素之一诱发下，使分子氧得到一个电子，转变成超氧化物阴离子自由基O2。正常状态下O2会受超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）作用生成过氧化氢（H2O2），这些H2O2接着被过氧化氢酶（catalase，CAT，又称触酶）或谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）作用而除去。所以，对于健康机体而言，体内虽有自由基生成，但因有这些酶的保护作用，组织细胞的成分才不致被破坏。

（2）自由基连锁反应　若H2O2未被及时除去，H2O2能与另一分子超氧化物阴离子自由基在铁离子或铁的复合物催化下，生成氧化性更强的羟氧自由基·OH或O2，它们可作用于其他周围的生物大分子，发生连锁反应，通过原子转移（如抽取氢）、加成反应（加成到双键中）及单电子转移等反应，使自由基反应蔓延下去。它本身消失而产生许多其他自由基（酯类自由基、酯类过氧自由基、嘧啶自由基和嘌呤自由基等），此为自由基反应的蔓延阶段（类似于疾病的蔓延）。这些自由基进攻生物大分子引起生物大分子的损伤，进而造成“自由基衰老”机制所说的三大衰老结果。

（3）自由基反应的终止阶段　在整个连锁反应中，所生成的自由基有的因互相碰撞结合而终止反应，有的自由基与生物体内的一些天然的自由基清除剂或抗氧化剂发生反应而终止（或中止）自由基的连锁反应。

从以上分析可知，在细胞内，存在清除自由基、抑制自由基反应的体系，以维系机体处于正常的生理平衡状态。其组成有些是酶，有些是低分子化合物。任何物质只要能与自由基反应而又不给细胞造成损害，都可用作为自由基清除剂。细胞中的糖，含硫氨基酸和不饱和脂肪酸，有的也可以作用于自由基，使之形成比原来的自由基具有较小毒性的产物，从而对细胞起保护作用。从化妆品学的角度出发，要阻止自由基对机体造成损伤而导致的衰老。化妆品正是从最初的引发自由基产生的影响因素出发，开发出防晒品、与空气污染物隔离的护肤品，接着是清除自由基的抗氧化剂、维护皮肤的保湿剂、营养剂、修复剂等来防止或减缓皮肤的老化，对自由基的抗氧化作用研究发现，许多酶类、天然产物中均有许多具有很好的抗氧化作用的物质，如酶SOD、CAT、GSH-PX，小分子有机物中的维生素C、维生素E、尿酸、β-胡萝卜素、血浆铜蓝蛋白等。天然产物中人参总提取物、人参茎叶总皂苷均具可抑制中、老年动物的脂质过氧化作用，从而减少细胞中脂褐素的生成而有益于机体延缓衰老。据文献报道，其抑制脂质氧化作用与维生素E近似，而且优于维生素E。鹿茸可显著降低过氧化产物丙二醛（MDA）和脂褐素含量，同时可提高老化小鼠肝线粒体中SOD活性，该活性的提高与鹿茸成量效关系。花粉可降低脂褐素含量，提高SOD活性，可显著降低LPO含量。黄酮类化合物是一种很强的O2捕捉剂和淬灭剂而使脂质过氧化受抑。天然食品中根茎类食品（熟红薯为最强的抗活性氧的食品之一）、青菜、水果、茶叶、黑色食品也具有极强的抗氧化作用。因此将具有较强的抗氧化作用的成分添加入化妆品中，可有效地阻止自由基在皮肤上的氧化作用所造成的皮肤衰老。现在化妆品中常使用的抗氧化剂有SOD、人参提取液、维生素E、脂溶性维生素C衍生物、水溶性维生素C及许多其他的药用植物有效成分提取物等。

2.4.3　皮肤老化表现

皮肤老化主要表现在以下两个方面。

（1）皮肤组织衰退　皮肤的厚度随着年龄的增长而有明显的改变。人的表皮20岁时最厚，以后逐渐变薄，到老年期颗粒层可萎缩至消失，棘细胞生存期缩短。表皮细胞核分裂增加，故黑色素亦增多，以致老年人的肤色多为棕黑色。由于老化细胞附着于表皮角质层，使皮肤表面变硬、失去光泽。真皮在30岁时最厚，以后渐变薄并伴有萎缩。皮下脂肪减少，并由于弹性纤维与胶原纤维发生变化而渐失皮肤弹性和张力，更进一步导致皮肤松弛与皱纹产生。

（2）生理功能低下　皮脂腺、汗腺功能衰退，汗液与皮脂分泌减少，皮肤逐渐失去昔日的光泽而变得干燥。血液循环可补充皮肤必要的营养，随着年龄的增长，血液循环功能减退，因此老年人皮肤伤口难愈合。