第5章 基因领域研究的创新信息(2)

这两者结合起来，研究人员认为，或许是造血干细胞有限的寿命，导致了极老年阶段造血无序复制的演变，而并非体细胞突变的影响。

（4）从列宁格勒战役幸存者中寻找能救命的“好基因”。

2015年6月，俄罗斯圣彼得堡奥特妇产科研究所，遗传学家奥列格·格洛托夫领导，他的同事参与的一个研究小组，在俄罗斯《老年医学进展》杂志上发表研究成果称，6年前，他们开始调查列宁格勒战役幸存者的遗传特征。在追踪了206名幸存者后，他们发现，被纳入研究的幸存者相较于对照组，更可能拥有3个基因突变或者说是等位基因。它们同急需卡路里的人体内，更加经济的能量代谢有关。

1941年9月，德国军队和芬兰同盟军包围了苏联列宁格勒，使生活在这个以运河著称、如今已被叫作圣彼得堡的波罗的海城市里的300万居民深陷其中。食物短缺愈发严重，一些居民不得不靠吃人活下来。等到872天围攻结束时，110多万人被活活饿死。不过，还是有成千上万人幸存了下来。研究人员认为，他们找到了是什么让一些人占据活下来的优势。

位于圣彼得堡的狄奥多西·杜布赞斯基基因组生物信息学中心，首席科学官、遗传学家史蒂芬·奥布赖恩表示，这项研究“非常吸引人”并且“令人振奋”。美国哥伦比亚大学医学流行病学专家利·鲁弥同样认为，这项工作“极其有趣”。他调查过一次类似饥荒中的幸存者，即1944—1945年德国占领荷兰期间发生的“饥饿的冬天”事件。不过，鲁弥提醒说，格洛托夫得出的结论可能不是很成熟。幸存者样本量太小，使研究结果“很难被诠释”。

70多年后，那次围攻在圣彼得堡依旧是个敏感话题。询问列宁格勒是否应当投降以拯救生命是被禁止的话题。格洛托夫说，官方的说法是那次围攻应当因为苦难和英勇而被铭记。由于这段记忆“过于神圣”，因此那次围攻“并不真的适合作进一步分析或者其他诠释”。格洛托夫的同事试图劝阻他不要触碰这个禁忌话题。不过，他没有被吓住，部分原因来自他的家族故事。格洛托夫的祖母，是在围攻期间，从列宁格勒逃出来的约84万人中的一员。这些人，大多数藏在卡车车队中逃了出来，并在冬天穿过城市东部结冰的拉多加湖。

第一个冬季最为难熬。在1941年年底约一个月的时间里，沦陷的居民平均每天只能消耗125克淀粉，相当于不到200卡路里，食物则包括亚麻籽饼、松树皮、桦树芽等粗粮。列宁格勒健康档案显示，在第一个冬天，90%的户籍人口体重减轻，在某些情况下体重甚至减少了一半。在这样的创伤中幸存下来，根本无法保证以后拥有健康的身体。事实上，圣彼得堡西北梅奇尼科夫医科大学生物医学专家丽迪雅·荷罗石妮娜介绍说，在战争结束后，约29%的幸存者患上糖尿病，而正常人群的患病率为3%～4%。这项2002年的研究成果，与在“饥饿的冬天”，以及其他长期饥荒中的幸存者群体里，所见到的糖尿病和其他慢性疾病发病率升高的现象相符。

格洛托夫的研究显示，战争结束后的健康损害，可能是帮助人们在战争中幸存下来的相同因素所产生的负面影响。他的研究小组利用基因扩增仪，研究了幸存者和居住在那里，但没有经历过那次围攻的139名，年龄相仿居民的白血球中的5个，能帮助调控脂肪和葡萄糖代谢的目标基因。他们发现，相较于对照组，幸存者在其中3个基因中，拥有同更经济的新陈代谢相关变异的可能性高出30%。3个基因中，一个编码影响细胞能量工厂效率的解偶联蛋白，另外两个编码过氧化酶体激活物增殖受体。

奥布赖恩认为，等位基因频率的差异“并非真的是压倒性原因”。它们只是比其他任何因素具有更多的提示性。同时，这项研究存在着其他一些不确定性。

一是格洛托夫承认，不可能确定幸存者在围攻期间吃了多少食物，或者他们是否从能增加其口粮的社会关系中受益。

二是战后的生活习惯或环境因素，可能通过有倾向性地“消灭”拥有特定基因的人，使幸存者的基因特征发生歪曲。鲁弥说，随着幸存者不断逝去，日渐缩小的受访者样本量，提出了另一个问题：这种类型的研究能否被重复？

格洛托夫希望通过建立幸存者基因库，确保研究能被重复。同时，他打算通过扩大基因库增加研究的统计效力。格洛托夫妻子90岁的祖母，是那次围攻的幸存者。她准备登记成为一名受访者。

3.基因性质差异研究的新发现

（1）发现人类基因组中广泛存在差异。

2004年7月，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员，与美国纽约科德斯普林港实验室的同行一起，在《科学》杂志上发表研究报告称，他们使用一种新型脱氧核糖核酸（DNA）比较技术发现，人类基因组中广泛存在着大段DNA的缺失或增加现象。有关专家认为，发现这一现象，对研究人类遗传多样性和癌症等疾病的发生有重要意义。

携带人体遗传信息的DNA，由4个不同的碱基组合而成。不同人基因组之间的碱基排列顺序大部分相同，但也存在极小的差异，主要体现在DNA片断上个别碱基的不同。这种遗传性变异被称为“单核苷酸多态性”。而人体细胞中大段DNA缺失或增加的现象，则被科学家称为“副本数多态性（CNP）”。但这种多态性，此前一直被认为只是个别现象，不具有代表性。

现在，瑞典和美国的研究人员在报告上说，“副本数多态性”，实际在人类基因组中，广泛而普遍地存在。研究人员原本想寻找正常人体细胞和癌细胞之间的基因差异，但他们在比较正常人体细胞时发现，正常细胞的基因间也存在着很大差异。

研究人员使用的是一种高效的“代表性寡核苷酸阵列分析（ROMA）”技术，对来自不同地域的，20名实验对象的血液及组织样本，进行了分析。他们发现，所有志愿者体细胞中，有70个基因存在76处“副本数多态性”，表现为大段DNA序列的缺失或增加。

（2）发现快速进化基因可促进新物种形成。

2009年7月，罗切斯特大学生物学教授达文·普莱斯格瑞弗斯领导的研究小组，在《科学》杂志上撰文认为，能够促使一个物种演变为两个物种的基因，比基因组中的其他基因，表现出更强的适应能力，有利于促进新物种的形成。

研究人员说，这类基因与之前确认的“物种形成基因”有关，两种基因都可编码关键蛋白质，控制分子进出细胞核。研究人员认为，细胞内的竞争加速了基因的迅速进化，从而造成紧密相关的物种彼此基因上却不相容。

研究人员谈到，把早在300万年前就分裂开来的两种果蝇类型，进行杂交时，一些杂交的后代发生了死亡。这表示，源自一个物种的基因，不能与来自其他物种的基因相兼容。当同种类的生物，由于山脉或海洋等地理的限制分开时，他们就开始了独自的进化。如马达加斯加的果蝇品种，由于印度洋的限制，它逐渐在非洲大陆演变为一个类似的“姐妹物种”，而随着时间的推移，这两个独立进化的物种的基因差异将越发明显。即当同一基因在两个相近的物种中快速进化时，它们将变得十分不同，不能再相互兼容，正如达尔文150年前所预言的那样，他们将在自然的选择下不断进化。

普莱斯格瑞弗斯教授，对名为Nup160和Nup96特定基因的快速进化原因，有独到的见解。他认为，这些基因如同细胞核的门卫一般，对这个最易受到病毒侵袭甚至基因组内部不良基因攻击的目标，进行保护。这些基因或受到了不断的攻击，从而培养了自身超强的适应能力，而新物种的起源，仅仅是进化竞争所产生的副产品。现在，研究小组正在研究其他可引发杂交死亡的基因，并尝试辨别出，为何自然的选择，可引起这类特殊的复合体快速地发生进化。研究人员认为，病毒可对复合体的快速进化起到推动作用，因为病毒会将自身的DNA注入宿主细胞之中。在双方的竞争中，病毒将不断地寻求机会突破复合体的防护，而护卫基因也将迅速调整以阻挠病毒的侵袭，从而加速自身的进化。

4.基因性质变化研究的新发现

（1）发现后天环境因素可能导致人体部分基因变异。

2005年7月，有关媒体报道，西班牙国家癌症中心专家马里奥·弗拉加与马内尔·埃斯特列尔主持的一个研究小组，经专项研究发现，后天环境因素可能导致人体部分基因发生变异，从而对个人的命运产生重大影响。

这项研究，主要针对DNA甲基化和组蛋白乙酰化而展开，这两种现象，分别可以抑制和激发基因活性的机理。研究人员认为，该研究有助于解答，实验胚胎学长期以来一直试图探寻的生物学难题之一：诸如污染、食物，以及情感经历，如何对人类的DNA产生持久甚至永久改变的影响。

研究人员对处于不同年龄段的40余对双胞胎，进行基因比较，以确定发生活性改变的基因种类和数量。他们发现，虽然年轻双胞胎具有几乎完全一致的胚胎学特征，但随着年龄增长和生活环境差异增大，他们基因的差异也会不断扩大。

美国马萨诸塞州怀特黑德生物医学研究所基因学家鲁道夫·耶尼施说：“这就是环境与基因组的对话方式。生活习惯，以及环境因素会，对人的DNA产生真正影响”。

埃斯特列尔说：“先天因素和后天环境，都对这些双胞胎产生作用。实验胚胎学是它们之间相互作用的桥梁。”

（2）发现人类基因组在一生中会发生改变。

2008年6月25日，美国约翰·霍普金斯大学的一个研究小组，在《美国医学会志》上发表研究报告称，他们发现，个体DNA序列的遗传外标记，会随时间推移而发生改变，这种后天性的变化，可能会解释迟发性疾病出现的原因。

随着人类基因组逐渐被破译，许多疾病的病因亦随之被揭开。而某些像癌症这样的迟发性疾病，其产生原因人类尚不能完全了解。

本次调查过程，花费了数年时间。研究人员在1991年，首度抽样调查了600名实验个体的DNA序列，在2002年至2005年间对这600人再次抽样调查。研究小组，对每位实验个体的111个样本中的甲基化物水平，实施测量，并将数次结果进行对照，证实在11年中发生改变的个体甲基化物，接近1/3，而且变化方向各有差异。

研究人员声称，甲基化物水平，能非常敏锐地区分出个体之间的变化，是在有时间跨度的调查中，能采取的最佳测量方式。现今结果证明，遗传外标记在人的一生中可发生改变，应是缘于饮食和外界环境。它在胚胎学上的意义，则会促使发现迟发性疾病的病因。届时，癌症、糖尿病、自闭症等疾病，为何会随着年龄增长而出现，将不再是谜。研究人员同时发现，同一家庭成员间的基因组改变程度彼此相似，且这种改变具有遗传性，这为家族性疾病的研究提供了一个新角度。

（3）发现人类基因表达随季节变化。

2015年5月，英国剑桥大学的约翰·托德、克里斯·华勒斯等人组成的一个研究小组，在《自然·通讯》上发表的研究成果显示，人类基因的表达会随着季节变化。这些变化，在北半球和南半球呈现相反的模式，对人类的健康似乎也会产生影响，这将有助于解释，为何一些感染性疾病和慢性疾病会呈现出季节性模式。

此前，研究人员发现，一些和昼夜节律相关的基因表达，会在一天24小时中有起有落。这些基因，也是哺乳动物免疫反应的主要调节者，但对于季节是否可以影响基因表达，却不得而知。通过研究一系列可公开获取的集中基因数据，研究人员发现，大约有1/4的基因表达，会显示出明显的季节性变化，而且血液中各种免疫细胞的相对比例，也会随着季节变化。

研究发现，在欧洲冬季，这些基因的表达模式会促进炎症发生。报告显示，生活在西非的人，在每年6～10月的雨季期间，会出现季节性的免疫细胞峰值，彼时疟疾等传染病更为普遍。研究人员表示，他们的数据改变了应该如何设立人类免疫的概念，这些数据可帮助选择疫苗接种方案执行的时间，以便在最有效的时间接种疫苗。

二、基因结构及功能研究的新成果

1.基因结构研究的新进展

（1）开发出可预测DNA结构图像变化的软件。

生物学家习惯将DNA序列以字母A、C、G、T表示，而串行成典型的双螺旋结构中。但是DNA也具有机械特性，从而影响基因的开启及关闭。

美国加州大学戴维斯分校基因组中心的研究人员，在2004年5月出版的《生物信息学》杂志上发表研究报道称，他们开发出一种软件，将可以预测DNA分子将于何处开启及何时扭转。这个程序，有助于解释基因在各种的情况下如何开启或关闭。DNA在活细胞中，多半因为张力而分别以二个不同的方向扭转。这种扭转方式，可以使两条螺旋容易地展开，而使DNA可以被复制或读取。当DNA展开时，它从其他地方释放压力，而使某个位置开启或关闭。

DNA扭转的压力会受到环境状况影响，如食物短缺等因素。这将影响细胞如何对环境做出反应。酶蛋白解开DNA，使基因可以复制，并利用这个扭转的影响，而向前推挤过度扭转的波浪。