第六节 生物医学用金属材料
一、生物领域涉及的新型金属材料
1．用生物方法制造纳米金属材料
（1）利用细菌制造金属纳米团簇。
2006年8月，德国德累斯顿罗森多夫研究中心（FZR）的一个研究小组，《生物物理学报》上发表研究成果称，他们利用一种特殊细菌的生存机制，在钯表面形成固体的纳米团簇。这些只有几纳米大小的团簇，表现出如增大催化活性等特殊性质。因此，他们认为，这些基于细菌的纳米簇，是理想的制造纳米催化剂的材料。
研究小组认为，纳米技术是21世界的关键技术。这些纳米级的颗粒，已经被应用在光学、电子学和汽车工业等领域中。大自然在纳米尺度上有其特有的规律。发展新型纳米材料，有助于我们更加了解这些规律。
研究小组使用一种细菌的表面蛋白层（S-layer），在金属钯的表面制造纳米微粒。通过该表面蛋白层，这种叫做“球形芽孢杆菌JG-A12”的细菌，能够在废弃的钯矿堆这样的极端条件下存活。生物学家们在1997年发现了这种细菌，之后这种细菌便可以在罗森多夫研究中心的实验室中培养。表面蛋白层是一种有相同大小纳米尺度气孔的规则结构。研究人员在这种类似网状的结构中，使用含钯离子的金属盐，来研究金属和蛋白的反应和它们对次级结构的影响。
研究人员使用氢气，把在表面蛋白层气孔内的金属盐转化为金属钯，这样就得到了金属钯的纳米团簇。这些每个含有50～80个钯原子的团簇，规则地排布在表层。这种金属和蛋白质组成的混合结构，有新的物理和化学性质。因为金属和蛋白互相稳固，所以这种层状结构，在高温和酸性环境中仍然十分稳定。由于这些纳米团簇的微小体积，它们表面有许多可以绑定其他物质的原子。现在，金属钯经常在化学工业和汽车工业中，作为催化剂使用。这种由钯制成的纳米催化剂，即使在很低温度下，也可以增强其化学反应。个别其他的实验室，也已经开始制造和测试这种新技术。
但是，该研究小组把这项研究更加推进了一步。他们的新颖的纳米催化剂，不使用金等重金属，而且不是简单地模拟金属纳米团簇结构。这将产生更有效的纳米催化剂和全新的应用领域。他们第一次把金属和“球形芽孢杆菌JG-A12”细菌的表面蛋白层间的反应，精确地刻画出来。因此，研究人员制造新型光学材料、磁学材料、催化剂等物理工具的先决条件，变成了通过遗传学工程控制这种细菌蛋白的生长。
（2）利用棉花纤维素模板获得纳米金属晶体。
2007年3月26日，美国能源部西北太平洋国家实验室，科学家格里高利·爱克萨霍斯领导的研究小组，在美国化学学会全国会议上表示，他们利用棉花中的纤维素制作出一种模板，并在其上获得了过去从未见过的金属晶体。这类金属晶体有望成为生物传感器、生物成像设备、药物定向输送纳米装置和催化器的组成部件。
研究人员介绍说，他们先用酸对棉花纤维素进行处理后获得自然模板，然后在模板上快速和均匀生长金属晶体，其中包括金、银、钯、铂、铜、镍和其他金属，以及金属氧化物的纳米晶体。这些晶体，表现出其他较大尺寸金属晶体所不具备的光、电和催化特性。
据悉，在研究中，酸的作用，是把棉花纤维素在羟基团含量丰富的环境里，转变成大且稳定的晶格化分子，而分子间的距离可以预见，这构成了纤维素分子模板的骨架。研究人员先在含金属的盐溶液加入模板，再将其置入加压的炉灶中，从70℃加热到200℃，或在加热装置中加温4～16小时，结果在模板上形成了均匀的金属晶体。
研究人员称他们的方法为“绿色处理”，因为它仅仅需要加热、晶格化纤维素和金属盐。而其他获得不同大小尺寸的，均匀纳米金属晶体的方法，则往往需要用强腐蚀性的化学物质作为还原剂和稳定剂。研究人员表示，在有关钯，以及硒的有机分子耦合反应中，他们获得了金属晶体某些催化作用的初步结果。同普通的商业催化剂相比，金属粒子更小（15～20纳米）则具有更快和更高的催化转化率。
（3）利用DNA链获得金纳米粒子晶体。
2008年2月，美国西北大学国际纳米技术研究所主任查德·米尔金教授，与乔治·夏茨教授共同负责的一个研究小组，其研究成果作为封面文章，发表在《自然》杂志上。研究人员表示，他们借助DNA链成功地获得了由金纳米粒子构成的3维晶体结构。
研究人员说，利用该技术能构建各种具有特殊性质的晶体物质，并可广泛应用于医学、光学、电子或催化领域。大多数的宝石，如钻石、红宝石和蓝宝石皆为晶体物质。在每种晶状结构中，各个原子都处在精准的位置，这赋予了该类物质独特的性质。比如钻石的硬度及折射特性就是源于其结构中每个碳原子所处的精准位置。
该研究小组通过把合成DNA的双链，附着上金纳米粒子，获得两种普通但又极具差异的晶体结构。在两种晶体结构中，金纳米粒子取代了原晶体结构中的原子。研究人员表示，每条链中DNA片段的不同，是导致晶体结构产生差异的原因，而结构的差异使得两种晶体具有不同的特性。
米尔金把晶体的形成比喻为建筑楼房。利用砖块、木材和墙板等基本材料，建筑队可以建造出不同类型的房屋。在研究小组的工作中，DNA控制金纳米粒子在晶体结构中的位置，并使其以某种功能性的方式来排列这些颗粒。在没有人的干预下，DNA自主完成了所有的工作。
研究小组利用阿贡国家实验室，先进的光子源同步加速器所产生的超强X射线，并辅以计算机模拟，对这些结晶体进行影像学研究，确定整个晶体结构中各个粒子的准确位置。他们发现，最终的晶体中有大约100万个金纳米粒子。米尔金说：“作为纳米科学家，我们现在更接近一个梦想，即了解如何把每种物质分解成基础的组建模块（对我们来说就是纳米粒子），并将它们重新组装成我们所需的拥有特定性质的各种结构。”
（4）用DNA模块铸造出小于25纳米的三维金属物件。
2014年10月，美国哈佛大学威斯生物启发工程研究所系统生物学系助教尹鹏等人，与麻省理工学院研究人员一起组成的研究小组，在《科学》杂志上发表论文称，他们用DNA纳米技术和金银等材料，铸造出无机纳米颗粒。这项重大突破或可对激光技术、显微术、太阳能电池、电子器件、环境监测、环境试验、疾病监测等领域产生促进作用。DNA纳米技术是利用脱氧核糖核酸或其他核酸分子的自组装特质，来构建出可操控的新型纳米尺度结构或机械。尹鹏说：“我们用坚硬DNA，构造了一个微小铸造车间，来制造金属纳米颗粒。这些颗粒的形状，是我们通过数字手段设计得来的。该研究发现，是DNA纳米科技的重大进步，同时也是无机纳米材料合成领域的重要突破。”这是人类历史上首次根据用户指定的三维形状，打造仅有25纳米甚至更小的无机纳米粒子，同时误差小于5纳米。一张纸的厚度都有将近10万纳米。这也是人类首次用电脑设计软件，对三维无机纳米粒子，进行如此细致的构思和设计。通过利用这一软件，研究人员利用线性DNA序列，构造出预想颗粒形状和尺寸的三维框架，这些DNA序列以一种可知的方式相互缠绕。
研究小组的想法类似于日本农民用玻璃箱培养出方形西瓜。据报道，研究人员在精心设计的立方体DNA模块中，植入了一个极小的“金种子”，然后激发其成长。通过一种激发性的化学手段，这颗金种子慢慢填满该DNA模块的所有空间，从而生产出一个与该模块相同维度的立方体纳米粒子，且其长、宽、高都可独立控制。接下来，他们又制造出不同的多边形三维图形、球体和其他结构。例如，一个三维的“Y”形纳米粒子，与另一个类似三明治的结构，其中间的立方体被两个球体夹住。这说明，各种不同形状的纳米颗粒，可以通过复杂的DNA模块来构建。
这些纳米粒子有一个非常重要的属性，即一旦成型，将会保留原DNA模块作为外壳，从而科学家可以对其外表进行精准的附加塑形。这一属性，将有助于科学家找到更高灵敏度、更多元化的早期癌症与基因疾病检测手段。此外，导电性更好的粒子，将应用于超微计算机，以及电子线路中，此时该粒子的外壳将被轻易而迅速地去除，以产生纯金属电线和连接器。
2．用于生物领域的纳米金属材料
（1）用金纳米粒子与蛋白质制成复合结构。
2007年7月2日，美国能源部布鲁克海文国家实验室，胡明辉等人组成的一个研究小组，德国《应用化学》杂志上发表论文称，他们成功地把金纳米粒子附着于蛋白质，形成蛋白质与金纳米粒子均匀排列的薄层结构。研究人员认为，这种由纳米粒子和蛋白质组成的复合结构，将能帮助人们了解蛋白质结构，确定蛋白质功能成分和组合新的蛋白质复合结构。
研究人员表示，他们对这项成果设想的应用包括，把复合结构用作生物质能，转化成能源的催化剂，以及向人体中确定目标，精确输送药物的“运载工具”。胡明辉说：“我们的研究显示，纳米粒子形成模版来组合功能性生物分子，而功能性生物分子在能源转换、结构生物学、药物输送和医学成像等众多领域，具有广泛的潜在影响。”
在整个研究工作中，最大的挑战，是合成涂上有机分子的可控尺寸纳米粒子。纳米粒子表面的有机分子，用于同特定的蛋白质部位发生反应。胡明辉在解释金纳米粒子和蛋白质复合结构合成步骤时说，首先，通过在金纳米粒子表层涂上有机分子的方法，让金纳米粒子与蛋白质产生独特的相互作用。然后，把转基因缩氨酸片段，安插在蛋白质分子上，其作用如同金纳米粒子的结合点。最后，把表面带有有机分子的金纳米粒子，置入蛋白质溶液中，让纳米粒子和蛋白质结合。
据悉，这项研究经费来自布鲁克海文实验室管理研究和开发项目、美国能源部科学办公室环境和生物研究办及国家卫生研究院大众医学科学所。布鲁克海文实验室中其他部门的研究人员，也参与了金纳米粒子和蛋白质复合结构的研究。
（2）开发可用于生物传感器的金银纳米粒子。
2011年8月，日本北陆尖端科学技术大学院大学宣布，该校副教授前之园信领导的一个研究小组，研制出金银纳米粒子，它可用于制作高灵敏度生物传感器，以帮助医生检查患者的血液、尿液或者基因诊断等。
研究人员表示，他们首先制作出直径约14纳米的金纳米粒子，然后在其表面覆盖厚度约4纳米的银薄膜，接着在银薄膜上再覆盖一层厚度为0.1纳米的金，形成了金夹银的结构。研究人员观察这种结构的特性后发现，它不仅具有与单纯银纳米粒子相同的灵敏度，而且还具有金的特性，化学稳定性高，而且容易与生物体内相关分子结合。
二、用于医学领域的新型金属材料
1．用于医学领域的金纳米材料
（1）用金纳米颗粒制成可探测癌症的电子鼻。
2009年9月，以色列理工学院化学工程系，霍萨姆·海克教授领导的研究小组，在《自然·纳米技术》发表论文称，他们开发出一种可以探测早期癌症的纳米电子鼻，临床试验显示，它可准确探测出肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌4种癌症的类型和位置，还能区别出癌症患者和健康人。
研究人员是仿照狗的嗅觉功能研制出这种电子鼻的。有关实验发现，狗具有区别恶性肿瘤分子的能力。当癌变分子从患者血液到达肺部，并被呼出体外时，狗通过“嗅”患者呼出的气体就能发现早期癌症。该人造电子鼻就是基于这一原理制造的，它实际上是一个与狗的嗅觉器官非常类似的纳米传感器。
他们开发的纳米传感器是一种利用呼气微粒，检测癌症的新型呼气检测技术能对患者的健康状况进行即时诊断。它的核心部分是用一个嵌入金纳米颗粒的碳基感应器，来检测病人是否患上肺癌。虽然呼气微粒分析法对于癌症诊断来说并不是一个新工具，但此次发明的新方法首次实现无须预先处理患者呼出的气体就可检测出癌症。当患者对设备进行呼气时，呼气中的颗粒就会积聚在碳层中，感应器膨胀推动金纳米颗粒相互接近，因此改变了薄膜的阻抗。而每种颗粒均具有独特的阻抗效应，这可通过感应器的电流变化来进行测量。研究人员说，用户可在设备的显示板上看到一个指数，该指数表明该人是否健康或罹患癌症。
研究人员把新感应器插入一个呼吸测试设备后，就可进行一系列的测试，以达到校准的目的。该研究小组招募了96名志愿者，其中40名是健康人群，另外56名是肺癌患者。研究人员使用这些志愿者的呼气样本，通过感应器，识别出哪些生物标记，可集中作为肺癌的准确迹象。经过校准和再测试后，研究人员发现该设备能够准确地区分出健康人员和癌症患者的呼气。目前，研究人员已开始在处于疾病不同阶段的人群中展开大规模测试，并准备在两三年内开展临床试验。初步试验表明，金纳米感应器不仅能检测出癌症的不同阶段，也能检测其他诸如肝功能衰竭等疾病。研究人员还使用这种电子鼻，对培养皿中生长的克隆细胞进行测试，结果表明感应器能嗅探出呼气中已知的化合物，但无法检出其他与肺癌相关的挥发性有机物，这也意味着，人体内通过代谢制造出了更多的挥发性有机物。霍萨姆·海克等人正在努力探寻这些挥发性有机物，希望借此能够获得对肺癌的更多新认识以找到治疗方法。
目前，研究小组还在更多的志愿者身上开展测试，以考虑诸如饮食、酒精和基因等其他因素的影响。由于该项医疗创新在便捷性上的突破，研究人员声称，全面的临床试验也许没有必要等到医院万事俱备的时候。另外，他们还将使用可模拟癌细胞及健康呼气的“人工混合物”颗粒，来检验该设备的精确度。他们下一步的研究重点，是如何利用电子鼻区别不同类型的肾病及病变所处的不同阶段，同时进一步缩小探测装置的尺寸，最终使其做得像手机一样大小，为医务人员早期发现癌症和肾病提供一种低成本、简便易行的检测手段。
（2）推出能提高心肌导电性的金纳米线心脏补丁。
《自然·纳米技术》杂志网络版，2011年9月25日报道，美国波士顿儿童医院、麻省理工学院工程与材料专家，通过纳米技术，用微细的金线制成一种心脏补丁，大大提高现有心脏补丁的导电性，其上的所有心肌细胞都能跳动。研究人员希望这种补丁能帮助修复心脏病发作造成的心肌组织坏死。
在心脏组织中添加金线增强导电性，是对现有纳米补丁的改良。这种金纳米线平均30纳米粗，2～3微米长，肉眼几乎无法看到。经过培养之后，布满金线的补丁上的心肌细胞，变得更厚，排列得也更有组织。用电流刺激细胞，会产生一个明显的电压峰值，相邻的心肌细胞束之间的电流活动明显提高。与之对比，没有金纳米线的补丁，仅能产生微弱电流，使一束细胞跳动。
（3）开发可携药直达癌细胞核的金纳米粒子。
2012年4月8日，有关媒体报道，美国西北大学材料学教授特丽·奥多姆等研究人员报告说，他们开发出一种简易的特异性金纳米粒子药物载体，可以把药物直接输送至癌细胞的细胞核内。
据介绍，新开发的金纳米粒子约25纳米宽，形状类似有5～10个角的星星。这种形状使其能够负载高剂量药物分子，也利于药物稳定于纳米粒子表面。金纳米粒子表面可以承载大约1000个名为AS1411的单链DNA（脱氧核糖核酸）核酸适体药物。
研究人员以宫颈癌和卵巢癌细胞为例，在电子显微镜下观察到，纳米粒子可以“钩”住癌细胞过度表达的表面蛋白——核仁素，并搭乘核仁素的“便车”抵达细胞核。研究人员把超速光脉冲对准癌细胞后，纳米粒子与核酸适体药物的连接即被切断，药物也就随之在细胞核内发挥作用。癌细胞平滑的椭圆形细胞核随后就变得不平整，出现很深的褶，与这种形状变化相伴的是癌细胞的死亡和数量减少。
（4）通过金纳米粒子精确显示脑部肿瘤的轮廓。
2012年4月15日，美国斯坦福大学医学院的一个研究小组，在《自然·医学》杂志网络版上发表研究报告说，他们开发出一种能让金纳米粒子在脑部肿瘤“安家”的新技术，它使金纳米粒子同时在三种不同成像方式中见到，能精确显示肿瘤的轮廓，使小鼠脑瘤的移除提升至前所未有的精度。研究人员称，该技术有望在未来协助对致命性脑癌的预报，并可延伸至其他的肿瘤类型。
研究人员表示，因为要尽可能地保留患者大脑的正常部分，即使是技艺最精湛的外科医生，也无法保证脑瘤切除后不会遗留癌细胞。这在恶性胶质瘤的移除上，表现得尤其明显，该种癌细胞可沿血管和神经束轻易扩散，使健康组织发生病变。此外，源自原发肿瘤的微转移，也可在周围健康组织生根发芽，而这都是外科医生无法用肉眼识别的。
新技术主要是借助包裹了成像试剂的金纳米粒子，突出小鼠的恶性胶质瘤组织，使手术更易进行。粒子的尺寸约为人类红细胞大小的1/60。科学家推测，这些粒子由小鼠尾部静脉注射后，会优先在肿瘤内“安家”。纳米粒子可沿血管抵达周围的肿瘤组织，粒子的金核心，涂覆了含有钆的特殊涂层，可使粒子在磁共振成像（MRI）、光声成像和拉曼成像三种不同的成像方式，都可以看见，使每种成像方式都能有效提升手术效果。磁共振成像可在手术前较好地显示肿瘤的边缘及位置，却不能在手术过程中大脑处于动态时，完整地描述肿瘤的侵略性增长。纳米粒子的金核心能吸收光声成像的光脉冲，并随着粒子微微升温，生成可检测到的超声信号，并从中计算出三维的肿瘤图像。由于这种成像方式可深度贯穿，并对金粒子的存在十分敏感，它能保证在手术过程中对肿瘤边缘的实时、准确描述，引导医生移除大部分肿瘤，提升移除精准度。
但上述两种方法，都不能分辨出健康组织和癌变组织的区别，拉曼成像可促使纳米粒子的某一外涂层，放射出波长不同的难以探测的光，金核心的表面能放大这些微弱的拉曼信号，并能被特殊的显微镜捕捉到。由于这些信号，只会从藏身于肿瘤之中的纳米粒子发出，因此研究人员可轻易分辨出每一点残留的癌变组织，使肿瘤的彻底清除更加容易。
2．用于医学领域的其他金属材料
（1）发现纳米银微粒能抗艾滋病毒。
2005年10月，美国德克萨斯大学奥斯汀分校和墨西哥大学联合组成的一个国际研究小组，在《纳米技术》杂志上发表论文称，他们完成了研究纳米金属微粒，与艾滋病毒HIV-1相互关系的世界上首例实验。结果显示，附着在HIV-1病毒上的大小1～10纳米的金属银微粒，能够阻止病毒与寄主细胞相结合。
研究人员在实验中，把纳米银微粒与泡沫碳、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）以及牛血清白蛋白（BSA）三种不同的试剂混合，这样可以避免出现较大的结晶颗粒。
通过透射电子显微镜可观察到，泡沫碳中的纳米银微粒相互结合在一起，利用超声波将其表面的水去除后，研究人员得到了大量银微粒，大小在16.19（+-8. 69）纳米，有二十面体、十面体或者形状拉长等各种不同的外形。PVP中的纳米银微粒，则使用甘油作为消溶剂，得到的微粒大小为6.53（+-2.41）纳米。而牛血清白蛋白试剂中的纳米银微粒，在氧、氮等化学物质作用下，形成的稳定银微粒，大小在3.12（+-2.00）纳米之间。
研究人员表示，三组微粒的形状，是通过不同的吸收光谱来分别确定的，而大小则利用可见紫外光光谱曲线图来描画。随后，研究人员把三组纳米银微粒，与HIV-1细胞分别放入试管，在37℃环境中培养，3小时后，以及24小时后观察结果均显示，样本中HIV-1细胞无一存活。尽管实验结果表明纳米银微粒能够抑制HIV-1细胞，但研究人员表示，还需要进一步实验来观察其长期效果，同时人体试验也在计划中。由于前期实验证实，纳米银微粒能够有效地附着在其他微生物有机体上，因此，研究人员也将开展有关银微粒抗击其他病毒的实验。
（2）发现金属镓是一种有效的新型抗生素。
2007年4月2日，《临床调查》杂志上发表美国华盛顿大学牵头，威斯康星大学、爱荷华大学和辛辛那提大学合作完成的一项成果。它表明，科学家发现，通过干扰细菌的营养物质，镓能杀死小鼠体内的细菌。
目前，细菌抗药性越来越强，而且现有的抗生素对于慢性感染效果不佳，因此有很多科学家在寻找新型的抗菌药物。而该研究小组采用不同的做法，他们利用我们身体内的一种内在防御机制。
研究人员说，对于细菌和宿主之间的战争而言，铁是一个关键因素。身体有一种有效的机制保证不供给感染肌体铁元素，而如果入侵的细菌要生存就必须有铁。铁对于细菌的生长很重要，而且也使它们具备形成生物膜的能力。因为铁在感染过程中如此重要，我们认为，对于铁元素的干扰会对细菌产生严重影响。为了证明这一点，研究人员使用了一种和铁非常类似的金属镓。
用镓替代铁的想法，是由辛辛那提大学的布拉德利提出的。这种在大自然中存在的机制，可能是一种新的治疗细菌感染的有效方法。
（3）用镍和硅制成运送药物的纳米机器人螺旋桨。
2014年7月，以色列理工学院罗素·贝里纳米科技研究所、德国马克斯·普朗克智能系统研究所和德国斯图加特大学物理化学研究所的科学家参与的一个研究小组，在《美国化学学会·纳米》杂志上发表论文称，他们成功制造出一个直径只有70纳米的螺旋桨形推进器。这种纳米螺旋桨，能在水和模拟人体组织的凝胶中自由穿行。该技术未来有望用于药物的精确投递和某些特殊疾病的治疗。
近年来，纳米机器人的研究日渐升温，而制造纳米机器人的第一步，就是要解决它们的动力问题。据悉，研究小组采用了螺旋桨式解决方案。整个螺旋桨由镍和硅制成的细丝组成，直径70纳米，长400纳米，在体外通过磁场驱动。
德国马克斯·普朗克智能系统研究所的皮尔·费希尔说，如果把这个纳米螺旋桨的直径，与一个人类血液细胞相比，前者只有后者的1%。这些螺旋桨是如此之小，以至于在进入工作环境后，会受到附近分子运动（布朗运动）的影响。
在制造出这种纳米螺旋桨后，该团队就已确定它们能够在水中移动，因此是否能够在活的有机体中自由移动，才是实验测试的关键所在。为了更加逼真地模拟有机体，他们采用了一种名为透明质酸凝胶的物质进行测试。透明质酸又名玻璃酸、玻尿酸，是一种酸性黏多糖。这种物质在人体组织间、关节头的滑液中和眼球内的玻璃质中，广泛存在，能起到黏合、润滑和保护的作用。
费希尔说，有望最先使用到这项技术的可能是药物的精确投递。例如，可以让这种纳米螺旋桨携带药物或活性分子，移动到一个精确的位置，再将其释放；或者用其进行小剂量放射治疗等。总之，这项技术为人们提供了无限广阔的想象空间，还有更多的应用待研究人员去开发。