第二章 抗结核药物

一、异烟肼（Isoniazid, INH, H）

1．药代动力学

（1）药代动力学。异烟肼口服经胃肠道吸收快而完全。血浆蛋白结合率低，但报道不一，其范围为0～35%。异烟肼分子量小，渗透力强，因而能大量分布于全身各组织细胞及体液中，脑脊液、胸水、唾液及乳液中均会有较高的浓度，还能渗透到干酪病灶中，也可透过胎盘进入胎血。

异烟肼主要经肝及肠黏膜等部位的乙酰化转移酶代谢为乙酰异烟肼，再进一步代谢为异烟酸与单乙酰肼或二乙酰肼。这些代谢产物基本上均失去其抗结核活性。异烟肼在人体内乙酰化的速度个体差异很大，有快、慢不同的代谢类型。快代谢型者血中原形药物仅是慢代谢型的1/5～1/2。异烟肼乙酰化的速度受遗传基因控制，慢性代谢型者肝中缺少乙酰化转移酶，此种慢性代谢型在白种人占50%～60%，黄种人占5%～20%。

乙酰化转移酶主要分布在肝组织中，是一种药物代谢酶，不受后天因素诱导的影响，活动水平稳定，可用作遗传表型的研究。近30年中，已建立起多种实用的乙酰化表型试验，可将人群划分为3类：慢、快和中间型乙酰化代谢者。

（2）主要药代动力学参数。口服异烟肼300mg的药代动力学参数：高峰浓度（Cmax）为3.5μg/ml，达峰时间（Tmax）为1～2h，生物半衰期（T1/2）为0.75～1.83h（快代谢型）或2～4.5h（慢代谢型），清除率（CL）为43～49ml/min，药-时曲线下面积（AUC）为16.8（μg·h）/ml（快），或38（μg·h）/ml（慢）。

2．药理作用

本品是一种具有杀菌作用的合成抗菌药，对结核分支杆菌有高度选择性抗菌活性，对其他细菌无作用。对生长旺盛的结核分支杆菌呈杀菌作用，对静止期结核分支杆菌仅有抑菌作用。易渗入吞噬细胞，对细胞内外的结核分支杆菌均有杀菌作用。

3．作用机制

本品作用机制尚未完全阐明，可能是抑制敏感细菌分支菌酸的合成而使细胞壁破裂。

4．耐药性

异烟肼耐药特点为106个细菌中存在一个突变耐药菌。本品与其他抗结核药无交叉耐药，并用其他抗结核药可延缓耐药性的产生和增强抗结核作用。结核分支杆菌耐异烟肼后其毒力（致病力）有所下降。异烟肼在无药的环境生长繁殖过程中恢复对异烟肼的敏感性。

5．剂量与用法

成人每日300mg（5～8mg/kg），儿童每日10mg/kg。对结核性脑膜炎和急性粟粒性肺结核剂量可增加为成人10～20mg/kg，儿童20～30mg/kg，待病情稳定或明显好转后减少药量。

6．制剂与规格

异烟肼片剂：50mg、100mg、300mg。

注射用异烟肼：100mg（2ml）。

7．不良反应

服用异烟肼，一般剂量少见不良反应，毒性反应仅1.7%，过敏反应率0.7%。慢代谢者由于尿中未代谢的异烟肼原形较多，较易出现神经炎等不良反应。

（1）周围神经炎。最初表现为脚部和手部感觉异常，多为左右对称性，继之可出现四肢感觉麻木、刺痛、灼烧感、反应迟钝等，其原因是异烟肼与维生素B6的结构相似，二者竞争同一酶系统（如阿朴色氨酸酶）或二者相结合从尿中排泄增多，结果导致机体内维生素B6缺乏，而出现上述维生素B6缺乏的临床表现。

（2）中枢神经系统障碍。可出现多种精神异常，如兴奋、不安、失眠、欣快感、注意力不集中、眩晕、头痛、嗜睡、恶心、呕吐，甚至精神失常。对中枢神经系统的影响可能因异烟肼抑制体内的单胺氧化酶活性，使组胺在体内蓄积，因而出现上述反应。

（3）对肝脏的毒性。单用异烟肼预防性治疗的患者10%～20%出现一过性氨基转移酶升高，大多无自觉症状，严重肝损害者少见，大多数肝炎病例用药2个月内出现，肝损害随着年龄增长而增加，20岁以下者少见。异烟肼与利福平合用时肝毒性增加。

（4）其他。过敏反应：单用异烟肼很少引起过敏反应，多为同时应用对氨基水杨酸钠而诱发；内分泌障碍：如性欲减退、痛经、男子乳房发育、甲状腺功能障碍等；血液系统损害：可有粒细胞减少、嗜酸性细胞增多、高铁血红蛋白症；老年患者可偶见排尿困难、便秘。