第二章 药物代谢动力学

药物代谢动力学（pharmacokinetics）是应用动力学原理，研究药物在体内转运和变化的动态规律，研究药物吸收入血、分布和自血中消除的速率，并按其规律将机体模拟为数学模型等，然后计算出一系列反映药物体内过程的药代动力学参数，利用这些参数设计或调整给药方案。

第一节 药物体内过程

药物体内过程包括吸收、分布、生物转化（代谢）和排泄四个过程（图2-1）。药物从用药部位进入体循环的过程称为吸收；吸收后的药物随着血液循环进入各器官、组织及细胞内的过程称为分布；药物在体内经药酶作用发生结构变化，生成多种代谢物的过程称为代谢或生物转化；药物以原形或代谢物的形式排出体外的过程为排泄。生物转化和排泄统称为消除。

一、药物的吸收

药物的吸收是指药物从给药部位跨膜转运进入血液循环的过程。临床大多数药物都是通过被动转运方式吸收入血，药物的吸收速度和程度直接影响到作用起始时间和作用强弱，影响药物吸收的因素有多种，如药物理化性质、给药途径和药物剂型等。

（一）药物理化性质对吸收的影响

药物的理化性质，如药物的脂溶性、解离度和分子大小等决定药物的吸收速度和程度。药物的脂溶性越高越容易吸收，也越容易透过血脑屏障进入中枢神经系统发挥治疗作用。最容易影响药物脂溶性的方法是调节用药部位的pH值，这样就可以影响到药物的解离度，解离度越低脂溶性越高，反之亦然。

大多数药物不是弱酸性就是弱碱性药物，真正属于中性的药物（如氯化钠）很少，因此，适当调整用药部位的pH值就可以明显改变药物的脂溶性和吸收度，从而影响吸收效果。

（二）给药途径对药物吸收的影响

常用的给药途径有口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、眼睛、阴道和鼻等黏膜给药，肌内注射、皮下注射、静脉注射、椎管注射等，除静脉与椎管注射外，其他给药途径均存在不同程度吸收过程，通常情况下，吸入、舌下、黏膜给药、肌内和皮下注射时，药物均可通过不同部位毛细血管进入血液循环，药物吸收较快且完全，口服次之，皮肤吸收较差。

1. 口服给药

口服药物主要在小肠吸收。因胃黏膜吸收面积小，故吸收药量少；而小肠黏膜吸收面积大且血流丰富，故吸收药量多。药物口服吸收最慢，且受多因素影响，包括药物崩解度、胃肠pH、胃排空速度、食物、首过消除（first pass elimination）等。

一般来讲，崩解快的药物易于吸收；胃液pH值高有利于弱碱性药物吸收，pH值低有利于弱酸性药吸收；加速胃排空可使药物较快进入小肠，加快药物的吸收；食物与药物同时服用，可降低药物的吸收程度和速度。

首过消除是指药物经胃肠吸收时，被胃肠和肝细胞代谢酶部分灭活，使进入体循环的有效药量减少。首过消除明显的药物，吸收少，血药浓度低。

2. 舌下给药

舌下给药具有吸收快、无首过消除的优点，但是吸收面积小、药物溶出难、吸收不规则的缺点，适用于用量小、脂溶性高的药，如抗偏头痛药氢麦角碱常采用舌下给药。

3. 直肠给药

直肠给药具有影响因素较少、耐受刺激性好的优点，但是又有吸收面积小、吸收速度慢而不规则的缺点。特别适用于刺激性强、不能口服的药物或者不能配合用药的患者，如镇静催眠药水合氯醛对胃黏膜有强烈刺激性及辛辣难闻的恶臭，易引起恶心、呕吐等强烈反应，一般用10%溶液以水稀释1～2倍，灌肠给药。

4. 注射给药

静脉注射没有吸收过程，可使所给的药物100%进入体循环，药物剂量准确，起效迅速，适用于药物容积大、不易吸收或刺激性强的药物的给药，用于急症、重症和麻醉等患者，如癫痫持续状态时，必须选用地西泮静脉注射给药，才能及时控制症状。

肌内注射一般较口服快，无首过消除，且能准确掌握给药量。如果药物水溶性高，则药物易于在注射部位扩散，有利于增加吸收面积，有利于吸收。而混悬剂吸收慢、持久，一些药物（如地西泮、苯妥英钠等）肌内注射时吸收不比口服吸收快。此外，血流丰富的注射部位，药物吸收速度较快。

皮下注射时药物吸收均匀而较慢，且可根据需要进行调整而改变药物吸收率。

5. 经皮给药

对于脂溶性高、透皮力强的药物可以采用经皮给药的方法，产生局部或全身疗效，由于皮肤结构的特殊性，可以使药物吸收缓慢而平稳。

6. 吸入给药

吸入给药是指经口鼻吸入药物。由于肺泡表面积大、血流量大，药物极为迅速地在肺泡吸收，特别适用于气体药和挥发性药，如全麻药物。

吸入给药时，药物雾化的微粒大小非常重要，微粒在2～5 μm直径以下吸入后可重被呼出，10 μm以上可在小支气管沉淀，用于局部治疗。

（三）药物剂型对药物吸收的影响

常用的药物剂型有片剂、胶囊剂、注射剂等；外用剂型有软膏剂、霜剂、滴眼剂等；特殊剂型有速释、缓释、控释和脂质体等。不同剂型均可在不同程度上改变药物的吸收速度和吸收程度，如控释制剂可按一定比例在消化道释放出药物，使血药的有效浓度维持时间延长，减少服药次数，降低不良反应的发生率。

二、药物的分布

药物一旦被吸收进入血循环，便可能分布到机体的各个部位和组织。药物分布是指药物从血液循环中通过跨膜转运到组织器官的过程。多数药物呈不均匀分布，受很多因素影响，包括药物的脂溶性、毛细血管通透性、器官和组织的血流量、与血浆蛋白的结合能力、药物的酸碱性、局部pH值、药物转运载体的数量和功能状态、特殊组织膜的屏障作用等。

（一）药物与血浆蛋白结合

进入血液的药物常以一定比例可逆性地与血浆蛋白结合，与蛋白结合的药物称结合型药物，未结合的药物称游离型药物，结合型与游离型是一个动态平衡过程。结合型药物的特点是：①不能跨膜转运，暂时失去药理活性，不被代谢和排泄；②易使药物在体内储存，导致药物作用减弱，但作用维持时间延长；③存在竞争现象，两种蛋白结合率高的药物同时应用时，可发生竞争置换现象。如某药蛋白结合率为99%，当被另一药置换而使其结合率下降至1%时，则游离型药物浓度将增加近100%，易导致中毒。如抗凝血药华法令99%与血浆蛋白结合，当与解热镇痛药保泰松合用时，结合型的华法令被置换出来，使血浆中游离药物浓度明显增加，抗凝作用增强，可造成严重出血，甚至危及生命。

（二）体液pH

在生理情况下，细胞外液pH值为7.4，细胞内液pH值为7.0。弱酸性药在细胞外液中易解离不易进入细胞内液，改变血液pH则能改变药物的分布方向，升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH则使弱酸性药物向细胞内转移，弱碱性药物则相反。如弱酸性药巴比妥类中毒，可通过碱化血液，促使药物从脑细胞向血液中转移，同时碱化尿液，可减少巴比妥类弱酸性药物在肾小管的重吸收，促进药物从尿中排出，从而达到解毒的目的。

（三）器官血流量

人体各组织血流量是不均一的，药物由血液向组织分布速度主要决定于该组织器官的血流量和膜的通透性，因此，药物进入血液后首先趋向血流大的器官，高灌注量的心、肝、肺、肾和脑组织分布速度快而量多，低灌注量的肌肉、皮肤、脂肪和其他内脏分布速度慢而量少。譬如，静脉注射麻醉药硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪组织转移，以致病人迅速苏醒，这种现象称为药物在体内的再分布。

（四）组织细胞的亲和力

药物与组织细胞结合是由于药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，使药物分布具有一定的选择性，也是药物作用选择性形成的重要原因。多数情况下，药物与某些组织结合是药物在体内的一种贮存形式，脂溶性高的药物易于分布在含脂质高的组织中，包括脑和脂肪组织，譬如，硫喷妥钠再分布到脂肪组织，因此，脂肪组织是脂溶性药物的巨大储存库。

有些药物与组织可发生不可逆结合而引起毒性反应，如四环素与钙形成络合物沉积于骨骼及牙齿中能导致小儿生长抑制与牙齿变黄或畸形。

（五）体内屏障

大多数药物在血液内通过细胞外液迅速分布，但对脑组织和胎儿，则还要取决于药物能否通过特定的屏障。

血脑屏障是血浆与脑脊液之间的屏障，包括血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑三种屏障，其中以前两种屏障尤为重要。大分子、高解离度、高蛋白结合率、非脂溶性药物不易透过此屏障。故脑脊液中的药物浓度总是低于血浆中浓度，这是脑组织的自我保护。因此，凡期待发挥中枢药效的药，应选择易通过血脑屏障的药物。炎症能增加血脑屏障的通透性，所以患脑膜炎时，透过率低的青霉素亦能在脑脊液中达到有效治疗浓度。

胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，但事实上，胎盘对药物的转运并无屏障作用，因为胎盘对药物的通透性与一般毛细血管无明显差别，几乎母体循环中的所有药物都能不同程度地跨越此屏障进入胎儿体内，药物进入胎儿体内循环，并很快在胎盘和胎儿之间达到平衡，此时，胎儿血液和组织中的药物浓度和母亲的血浆药物浓度相似，因此，孕妇用药应谨慎，尤其是妊娠第三周至第三个月末，许多药物都有潜在的致畸作用。

三、药物的代谢

药物代谢又称药物的生物转化，是指进入机体的药物在药酶影响下所发生的化学变化，是药物在体内消除的主要环节。肝脏是生物转化的主要器官，其次是肠、肾、肺和血浆等。

（一）生物转化方式

药物在体内的代谢分为两个时相，第一时相（Ⅰ相）为氧化、还原或水解代谢，产生相应的代谢产物，第二时相（Ⅱ相）为药物或代谢产物在结合酶的催化下与体内某些化合物进行结合反应，使药物的极性增高，有利于排出体外。

1.Ⅰ相反应

药物在一些酶的作用下，药物结构上加入或去除某个基团的反应。该反应使大部分药物的药理活性灭活，但也有少数药物被活化而作用增强，甚至形成毒性的代谢产物，因此，经过第一时相代谢可使大多数原形药物的活性丧失、毒性减弱，但也能使少数药物活性或毒性增加。

2.Ⅱ相反应

原形药物或代谢产物与内源性物质如葡萄糖醛酸、硫酸等结合成无活性的、极性高的最终代谢物从肾排泄。

（二）生物转化酶系

药物代谢依赖于各种药物代谢酶的催化，肝脏微粒体中细胞色素P450酶系统是机体催化药物代谢的主要酶系统，又称为肝药酶。

根据存在部位不同，分为微粒体酶和非微粒体酶，其又可分为特异性酶和非特异性酶。

1. 微粒体酶

微粒体酶是指存在于肝细胞微粒体的细胞色素P450酶系，约有一百多种同工酶，是药物代谢的主要酶系，其特点有：①专一性低，对多种药物能产生反应；②活性可受某些化学物质的影响而增强或减弱；③变异性大，有个体差异，受遗传、年龄及疾病等因素影响。

2. 非微粒体酶

非微粒体酶是存在于肝、肠、肺、肾、神经组织或血浆中的一些酶，如线粒体中的单胺氧化酶、细胞浆中的乙酰化酶、血浆中的酯解酶等。其活性与遗传有关，专一性强。如胆碱酯酶能水解乙酰胆碱。

P450酶是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，其参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。根据氨基酸序列的同源程度，P450的成员依次分为家族、亚家族和酶个体三级。P450酶可缩写成CYP，其中家族以阿拉伯数字表示，亚家族以大写英文字母表示，酶个体仍以阿拉伯数字表示，如CYP2D6可代谢可待因、美托洛尔和抗抑郁药等。

遗传多态性可造成药酶活性和水平呈现明显的个体差异，从而在药动学及药效学上出现明显的差别，例如，CYP2D6基因突变，可造成被该酶催化的几十种药物代谢障碍。

（三）药物代谢酶的诱导与抑制

参与Ⅰ相反应的CYP450氧化酶和Ⅱ相反应的结合酶的活性可被乙醇、卡马西平等的反复用药而被诱导，导致酶活性增高。事实上，许多药物可使肝药酶活性增强或减弱，这种现象称为药酶的诱导与抑制，是药物相互作用的重要机制之一。

1. 药酶诱导药

药酶诱导药能使药酶的量及活性增高，如苯巴比妥、格鲁米特、甲丙氨酯、水合氯醛、苯妥英钠、咖啡因等，连续用药后除能加速自身代谢、产生耐受性，还能使其他多种药物代谢加快，药效减弱。

2. 药酶抑制药

药酶抑制药能使药酶的量及活性降低，如氟伏沙明、氟西汀、双硫仑、保泰松、呋拉茶碱等，用药后抑制了药酶，可使经肝药酶转化的药物代谢减慢，药物浓度增高甚至产生毒性。

四、药物的排泄

药物及其代谢产物经排泄或分泌器官排出体外的过程称药物排泄（excretion），肾是排泄的主要器官，肝、乳腺、唾液腺、肠、肺和汗腺也有一定排泄药物的功能。

（一）肾排泄

大多数游离药物及其代谢产物能通过肾小球滤过，进入肾小管而排泄，少数药物从近球小管主动分泌到肾小管而排泄，肾小管重吸收是对已经进入尿内药物的回收再利用过程。

1. 肾小球滤过

肾小球滤过膜呈筛状，筛孔较大，除与血浆蛋白结合外的药物外，游离型药物或代谢物都能从肾小球滤过，影响速度取决于药物分子量和血浆中药物浓度，血浆蛋白结合可延缓滤过速度，肾小球滤过率和药物滤过速度有密切关系。

2. 肾小管分泌

肾小管分泌主要在近端肾小管进行，属主动转运过程，需载体参与，有饱和现象，一般不受蛋白结合影响，肾小管细胞的转运载体有有机酸转运载体和有机碱转运载体，两类转运系统分别分泌有机酸类药物和有机碱类药物，分泌机制相同的两药合用时，可发生竞争性抑制，从而使某些药物血药浓度增加甚至产生毒性反应。

3. 肾小管重吸收

肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收。重吸收药物的程度取决于药物本身的理化性质，如极性、解离度、相对分子质量等，也决定于机体生理学的改变如尿量及尿液pH等；水溶性药物重吸收少，易从尿中排出。增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄，例如脱水药甘露醇可增加锂盐、苯巴比妥以及水杨酸从肾脏排出。尿液pH决定药物的解离度，影响药物在远端肾小管的再吸收，从而影响其排泄。酸化尿液，则弱碱性药物在肾小管中大部分解离，重吸收减少，排泄增加，但弱酸性药物排泄减少。反之，碱化尿液，则弱酸性药物在肾小管中大部分解离，重吸收少，排泄增加。临床上可用调节尿液pH值的方法作为解救药物中毒的措施之一，例如巴比妥类或水杨酸类（salicylates）等酸性药物中毒，给予碳酸氢钠可加速排泄。

（二）消化道排泄

药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内以被动扩散方式排入胃肠腔内，位于肠上皮细胞膜上的P-糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物从血液内分泌排入肠道。当碱性药物在血内形成很高浓度时，消化道排泄途径十分重要。如大剂量应用吗啡后，血内部分药物经扩散进入胃内酸性环境后，几乎完全解离，重吸收极少，洗胃可清除胃内药物，如果不以洗胃将其清除，则进入较碱性的肠道后会再被吸收。

被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄出去。胆汁排泄药物的特点：肝-肠循环现象，即在肝细胞中与葡萄糖醛酸结合的药物排入胆汁后，随胆汁进入小肠，在小肠则被水解释放出游离药物，游离药物再由肠吸收入血的过程称肝肠循环，较大剂量反复进行肝肠循环可延长药物的半衰期和作用维持时间。

（三）其他途径的排泄

药物可自乳汁排出，乳汁比血液略酸，又富含脂质，因此脂溶性强或弱碱性药物易由乳汁排泄而在乳汁中浓度较血浆中浓度略高，如吗啡、他巴唑等，同时，非电解质类如乙醇、尿素易进入乳汁达到与血浆相同浓度。

某些药物可自唾液、汗液、泪液排出，且排出量与血药有相关性，可作为无痛性药检的采样，如苯妥英钠从唾液中排泄，可作为临床药物监测的取样方法。

挥发性药物主要从肺排出，如吸入麻醉药。

第二节 药代动力学的定量规律

药物的体内过程是随时间而不断变化的动态过程，为了揭示体内药量随时间变化而变化的定量规律，通常从给药后的一系列时间采取血样，测定血浆或血清药物浓度，然后对血药浓度-时间数据进行分析，掌握药物动态变化规律。

（一）时-量关系与时-量曲线

药物在体内过程中，血液和组织内药物浓度处于动态平衡，因而血药浓度可间接反映作用部位的药物浓度。由于血药浓度始终伴随着时间变化而变化，故可引出药物浓度-时间关系。常以血药浓度-时间曲线（药-时曲线）来表示，即以血药浓度为纵坐标、时间为横坐标所绘制的血药浓度随时间变化而升降的曲线（图2-2）。

（二）房室模型

药物分布于组织器官的特点各不相同，将分布特点近似的归纳为一个或几个房室，这种数学分析模型称房室模型。

1. 一房室开放模型

药物进入体循环后迅速分布，并在血液与组织液之间达到动态平衡，其各器官的药物浓度虽不一致，但均与血浆在动态平衡下随消除规律而同步衰减，因此可将机体视作一个房室。其药-时曲线呈单相衰减，即一室模型分布的药物从体内消除的速率与血药浓度成正比（图2-3）。

2. 二房室开放模型

多数药物吸收后首先分布于血流丰富的组织器官，然后再分布到血流较少的组织器官，故可视机体为由两个相互贯通的中央室和周边室组成的（图2-4）。血流丰富的组织器官为中央室，分布容积小、血流较少的组织器官为周边室，分布容积大。二室模型分布的药物的药-时曲线呈双相衰减，即分布相和消除相，且体内消除的速率较为缓慢，时-量曲线表现为非线性。（图2-5）。

（三）吸收的定量规律

1. 吸收过程变化的时-量规律

药物的吸收速度影响着显效时间、持续时间、药物达峰时间及药峰浓度。吸收快的药物（剂型），曲线陡锐而迅速衰减，显效快而持续时间短；吸收慢的药物（剂型），曲线钝平，显效慢而持续时间长；吸收很慢甚至不能达到有效血浓度的药物则不能产生药效（图2-6）。

2. 生物利用度

生物利用度（bioavailability, F）是指药物从某制剂吸收进入机体血液循环的相对程度和速度，其中吸收相对数量以药-时曲线下面积（area under the curve, AUC）来估算，吸收速度以Cmax和Tmax估算。生物利用度是评价药物制剂质量的一个重要指标。

（1）生物利用度的测算

一般来讲，生物利用度为给予一定剂量后到达全身血循环内药物的百分率，即：

其中A为体内药物总量，D为用药剂量。

静脉注射后全部药物进入全身循环，生物利用度等于100%。口服给药的生物利用度小于100%，主要原因是吸收不完全或到达全身循环前即有一部分在肠道内、肠壁细胞内、门静脉内或肝脏内被代谢。

生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。生物利用度是通过比较药物在体内的量来计算的，药物的吸收程度可通过测定给药后的AUC来估算。静脉注射药物全部进入机体血液循环，生物利用度为100%，其他给药途径的生物利用度均达不到100%。生物利用度又有绝对与相对之分：

F（绝对生物利用度）=（AUC血管外/AUC血管内）×100%；

F（相对生物利用度）=（AUC受试制剂/AUC标准制剂）×100%。

（2）生物利用度的意义

如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应是等同的，两个药学等同的药品，若它们所含有有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。因为生物利用度表示药物进入人体大循环的速度和数量，所以，它是含量相同的不同制剂能否产生相同治疗效应，即是否具有生物等效性的依据。在某些情况下，不同药厂生产的同一种剂型的药物，甚至同一药厂生产的同一种药品的不同批次产品，生物利用度可以有很大的差别（图2-7），其原因有晶型、颗粒大小或药物的其他物理特性以及处方和生产质量控制不良，这些因素都会影响制剂的崩解和溶解，从而改变药物的吸收速度和程度，不同药物制品的生物不等效性是临床中一个应注意的问题，特别是治疗指数低或量效曲线陡的药物，如苯妥英钠等。

（四）分布的定量规律

表观分布容积（Vd）是指体内药物量（D）与血药浓度（C）的比值，Vd=D（mg）/C（mg/L）, Vd非体内生理空间，是理论上药物应占有的体液容积，以L为单位。由于各组织中的药物浓度各不相同，Vd仅说明体内药物按血浆相同浓度分布所需的体液总容积。

根据Vd可以推测药物在体内的分布范围的广窄程度，并计算瞬时体内药量的大小。

Vd大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液和组织间液。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，多集中于血浆，如药物的Vd为5 L，表示药物主要存在于血浆中，亦即血浆蛋白结合率非常高的药物；药物的 Vd为10～20 L，表示药物主要分布于细胞外液中；药物的 Vd为40 L，表示药物均匀分布于细胞内液和外液中，即全身体液中；药物的Vd为大于100 L，表示药物大量分布于某些器官，如硫喷妥主要溶于脂肪组织中。

（五）半衰期

根据药物的体内过程，半衰期可分为吸收半衰期、分布半衰期、消除半衰期，其中消除半衰期最为重要。

消除半衰期（half-life of elimination, t1/2）是指药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度下降一半所需的时间，是表述药物在体内消除快慢的重要参数，对于一级消除动力学的药物，不论给药量是多少，半衰期是一恒定值，不受血药浓度和给药途径的影响，在生物转化功能和排泄功能低下时，半衰期则延长。

t1/2因药而异，变化范围很大，譬如吗啡3h，阿司匹林（aspirin）6h，苯巴比妥5 d。了解供给物的t1/2有助于设计最佳给药间隔、预计停药后药物从体内消除的时间以及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间，除少数t1/2很短或很长的药物、零级消除动力学药物外，按t1/2设计给药间隔是安全的给药方法。

（六）消除的动力学类型

药物消除动力学过程是指进入血液中的药物由于分布、代谢及排泄，使其血药浓度不断衰减的过程，该过程控制着作用部位的药物浓度，从而影响作用的持续时间及药物效应强度。按药物自血中消除速率与血中药物浓度之间的关系，可将药物自血中消除动力学分为一级消除动力学和零级消除动力学过程。

1. 一级消除动力学

一级消除动力学（first-order elimination kinetics）又称恒比消除，是指单位时间内消除恒定比例的药物。消除速率与血药浓度的高低相关，血药浓度高，单位时间内消除的药量多，血药浓度降低后，药物消除量也按比例下降。但衰减的比值是恒定的，衰减一半量的时间也是恒定的，故有固定的半衰期。其药 -时曲线下降部分呈曲线关系，在半对数坐标上呈直线（图2-8）。绝大多数药物是按恒比消除进行的。

2. 零级消除动力学（zero-order elimination kinetics）

零级消除动力学又称恒量消除，是指单位时间内消除恒定数量的药物，其消除速率与血药浓度高低无关，无固定的半衰期。单位时间内消除的药量是恒定的，其药-时曲线呈直线关系，在半对数坐标上呈曲线关系（图2-8）。该消除多在机体消除功能低下或用量超过机体最大消除能力时发生。当药物浓度下降到最大消除能力以下时，则又变为恒比消除。

（七）血药稳态浓度

在临床实践中，大多数药物治疗是采用多次给药，又以口服多次给药常用。按照一级消除动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度（steady state concentration, Css）（图2-9）。

多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅决定于药物的消除半衰期，一般来说，药物在剂量和给药间隔时间不变时，经4～5个t1/2可分别达到稳态血浓度的94%和97%，提高给药频率或增加给药剂量均不能使达到稳态浓度提前，而只能改变体内药物总量，即提高稳态血药浓度水平或峰浓度与谷浓度之差。在剂量不变时，加快给药频率使药物在体内蓄积时增加、峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔使体内药物总量减少、峰谷浓度差加大。一般来说，如果给药间隔时间长于2个t1/2，长期慢性给药较为安全，大多不会出现有重要临床意义的毒性反应；如果是恒速静脉滴注，血药浓度可以平稳地达到Css，峰谷差为零，即没有峰谷波动。

一般来讲，常在给药开始时采用较大剂量，以便首次给药就能达到稳态血药浓度水平。如果每隔一个t1/2给药一次，可采用首次加倍，当静脉滴注时，可将第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时注入静脉，即可立即达到Css。

临床上一般将稳态血药浓度定为期望的治疗浓度水平，当药效不满意或发生不良反应时，可通过测定Css，调整给药剂量、给药间隔和给药途径，使给药方案进一步合理化。

（杨迎暴）