常用中药毒性研究进展及应用
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人参

Renshen

【药名】人参

【拉丁名】Panax ginseng C. A. Mey

【别名】人衔、鬼盖、地精、神草、血参、土精、玉精、黄参、黄丝、白物、海艘雏石还丹、百尺杆、金井玉兰、孩儿参等。

【历史】人参之所以很稀奇,很名贵,主要与它的药用价值有关。在很早的医书《神农本草经》中就认为,人参有“补五脏、安精神、定魂魄、止惊悸、除邪气、明目开心益智”的功效,“久服轻身延年”。李时珍在《本草纲目》中也对人参极为推崇,认为它能“治男妇一切虚症”。几千年来,中草药中人参都被列为“上品”。

【基原】本品为五加科植物人参Panax ginseng C. A, Mey.的干燥根。

【分布】分布于吉林、辽宁、黑龙江、河北(雾灵山、都山)、山西、湖北等。

【采收加工】园参(栽培):9—10月间采挖,生长期5—6年以上者,除去茎叶和泥土;野山参(野生):5—9月间采挖,将根和须根拨出去净泥土。

【炮制】红参类:将新鲜的园参剪去支根和须根,洗净,蒸至参根呈黄色,皮呈半透明状,然后烘干或晒干。主要成品有红参、边条参等。糖参类:将新鲜人参洗净,在沸水中浸泡3~7分钟,再放入凉水中浸泡10分钟,然后晒干,用硫黄熏,然后在浓糖汁中浸泡,之后晒干或烤干。主要成品有白人参和糖参等。生晒参类:新鲜人参洗净,用硫黄熏过晒干而成。主要成品有生晒参、全须生晒参、白干参等。其他类:一种制法和红参相似,是放入较稀的糖汁中浸泡次,再微火烘烤,用竹刀把外皮扎成点状,此为掐皮参。还有一种是用新鲜的沸水中浸煮后晒干,这种叫做大力参。

【性味归经】味甘、微苦,性微温。归心、肺、脾经。

【配伍】

1.五灵脂。含有尿素、尿酸、维生素A等成分,可以破坏人参有效成分(人参烯),这可能是两药列入“十九畏”配伍禁忌的原因。但药理研究认为,五灵脂不抑制人参的补气强壮作用,配伍实验未发现毒性反应,无“相畏”征象,但五灵脂与人参配伍,腹腔注射呈毒性增加趋势。

2.藜茹与诸参(人参、丹参)相反。是“十八反”配伍禁忌,但现代药理研究对此有不同认识。

3.皮质激素。可拮抗人参的免疫激活作用。

4.苯乙肼。与人参联用可诱发躁狂症。

5.中枢神经兴奋剂(咖啡因、苦味素、樟脑等)。与人参有协同性中枢神经兴奋作用。大剂量或长期应用人参制剂,同时饮用含咖啡饮料可发生滥用人参综合征。

6.中枢神经抑制剂(水合氯醛、巴比妥类、氯丙嗪等)。人参可拮抗其中枢神经抑制作用,使抑制程度减弱。

7.毒扁豆碱、毛果芸香碱。与人参有协同作用。有人认为人参对自主神经两大系统均有特殊的双重作用。

8.环磷酰胺。人参对环磷酰胺所致免疫功能抑制有明显对抗作用。

9.地高辛。与人参联用,易发生地高辛中毒反应。

10.利多卡因、西萝芙木、维拉帕米(异搏停)、胺碘酮(乙胺碘呋酮)、普萘洛尔、吩噻嗪类、左旋多巴、碳酸锂氯贝丁酯(碳酸锂安妥明)、氟烷、地塞米松、呋塞米等。与人参合用可能导致心律失常或传导阻滞。

11.类固醇、β-受体阻断剂、圭巴因等。与人参合用可能导致高血压。

12.激素类,如身上盐皮质激素、ACTH、丙酸睾酮、甲睾酮、苯丙酸诺龙、黄体酮、口服避孕药、己烯雌酚、胍乙啶、帕吉林(优降灵)、甲基多巴、可乐定、保泰松、羟基保泰松、吲哚美辛、氟芬那酸(氟灭酸)等:与人参合用可能使水肿加重。

13.丝裂霉素(自力霉素)、海洛因、美沙酮、丙氧酚噻嗪类、大剂量阿司匹林、长春碱。与人参合用能导致急性肺水肿。

14.法华林。与人参合用可延长出血时间。

【功能主治】大补元气,补脾益肺,生津止渴,安神益智。主治气虚欲脱,肺虚气短喘促,脾虚倦怠乏力,食少便溏,热病伤津,口干口渴,气虚心悸,失眠,健忘。

【用法用量】内服:煎汤,3~10g,大剂量10~30g,宜另煎兑入;或研末1~2g;或敷膏;或泡酒;或入丸、散。

【使用注意】

1.实证、热证及湿热内盛,正气不虚者忌服。

2.作为保健品使用。服用者最好掌握一定的中医药知识,或在医生、有经验的人员指导下使用。服用时要有节制,适时有度,不宜大量或长期使用。

3.人参属名贵滋补佳品,种类很多,如野生参和栽培参,后者又分红参、白参和生晒参,产于朝鲜者称高丽参。因产地和加工方法不同,其性能也有差异。人参皂苷能增加皮质甾体激素的释放,毒副作用多表现为神经系统、心血管系统、血液系统的异常。服用人参一个月以上可出现人参综合征,表现似皮质类固醇中毒。用时宜慎。

4.新生儿、身体壮实面色红润者、急性脑血管患者禁用,多种精神病者慎用。

5.服用人参期间忌服蟹、茶叶、绿豆制品。月经期应停药。

【化学成分】[1~19]

1.皂苷。原人参二醇(或苷元20S原人参二醇)达玛烷型皂苷,包括人参皂苷Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3,三七皂苷R4、Rs1、Rs2、Rs3、Rs4和丙二酸单酰人参皂苷Rb1、Rb2、Rc和Rd。原人参三醇(或苷元20S原人参三醇)达玛烷型皂苷,包括人参Re、Rf、Rg1,三七皂苷R1。齐墩果酸型皂苷,包括齐墩果烷三萜的人参皂苷Ro,以及竹节珠子皂苷V Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re和Rg1

2.多糖。酸性多糖(MW10000-150000 Dalton)、“Ginsan”[16,17]。

3.聚炔。在人参中包括人参二炔醇、人参三炔醇、醋酸或亚麻酸。

4.挥发油。α-杜松醇、α-没药醇、斧柏烯、n-棕榈酸。

【药理研究】

1.对中枢神经系统的作用。据研究证实人参能够产生明显的镇静与兴奋的双向作用,会受到用药时神经系统的功能状态的影响,并且与剂量大小以及人参的不同成分也存在一定的关系。人参皂苷Rb与Rc的混合物对小鼠的中枢神经系统能够产生明显的安定以及镇痛的效果,并且还能够产生中枢性肌肉松弛、降温、减少自发活动等作用。人参皂苷Rg1、Rg2以及Rg2的混合物对中枢神经系统也能够产生明显的兴奋效果,而大剂量时则会表现出明显的抑制作用[20]

2.对人体应激性作用。诸多研究结果显示表明,手术前口服人参皂苷胶囊对降低手术后应激反应具有良好效果,能够有效减轻手术后的疲劳,对老年胃肠外科病人的早期康复产生促进作用。人参多糖具有对绒毛膜促性腺激素诱导黄体细胞黄体酮分泌进行抑制的效果,可以使绒毛膜促性腺激素诱导颗粒细胞黄体酮分泌得到促进;而对黄体细胞以及颗粒细胞cAMP生成产生协同作用,人参多糖会导致卵母细胞的生长抑制率明显降低,表现出区间剂量依赖关系[21]

3.对循环系统的作用。人参能够对血压、强心、保护心肌产生双向调节的作用。人参皂苷Rb1可以对急性心肌梗死大鼠的心室重构进行有效抑制,进而保护心功能。有研究证实,人参皂苷Rg1对AMI大鼠进行治疗,可以使外周血的干细胞数量得到显著提高,并且对干细胞归巢梗死心肌分化为心肌细胞样细胞进行促进,使梗死面积得以缩小,有效减轻心室重构,对缺血心肌的基本结构进行保护。并且人参皂苷Rg1会利用对心肌局部组织分泌粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行刺激从而实现对骨髓细胞游走至心肌组织的诱导,进而向血管内皮细胞分化。内皮细胞的再生会对缺血心肌组织的毛细血管再生及血流供应的维护产生直接的促进作用[22]

4.对内分泌的作用。人参不具有性激素样作用,但是却可以对垂体分泌促性腺激素进行促进,使大鼠的性成熟过程得以加速,或者是使性已成熟的雌性大鼠的动情期得以延长,将卵巢摘除后该作用便立即消失。人参皂苷能够产生显著的抗应激作用,能够对小鼠肾上腺、脾、胸腺、甲状腺等器官在应激反应中质量的变化进行抑制[23]

【毒性研究】

1.急性毒性。人参根粉给小鼠灌胃的LD50大于5000mg/kg,标准化人参浸膏G115掺入饲料中喂饲小鼠、大鼠和小型猪。其中大叔小鼠一次性给药,观察15天,LD50均大于1000mg/kg。小型猪喂饲剂量2000mg/kg,观察7天,未见体重、血液学血液生化学等异常改变[24]

2.亚急性毒性。标准化人参浸膏G115给大鼠灌胃4000mg/(kg·d),连续20天给药后的血液检测和器官组织学镜检皆正常[24,25]

3.长期毒性。标准化人参浸膏G115给32只Beagle犬喂服,剂量0、1.5mg/(kg·d)、5.0mg/(kg·d)和15mg/(kg·d),连续3个月,均未见由药物所产生的体重摄食量器官绝对和相对重量血液学和血液生化学及组织学等的异常改变[25,26]

4.致突变、致癌

4.1 致突变。与制剂的种类有关[24]

4.2 致癌性。Althaus等按照美国环境保护局出版的药物毒性评价中对致突变性和致癌性方法指南和肝细胞DNA修复实验,对人参皂苷和G115进行了致癌性观察,未见致癌阳性结果[24]

5.生殖毒性。人参对母鼠和子代(1、2代)均无明显生殖毒性[24]。应用全胚胎体外培养技术建立胚胎致畸模型,人参皂苷对铅所致胚胎畸形有较好拮抗作用[25]

【中毒机制】[20]人参对中枢神经系统有兴奋作用,能缩短神经反射潜伏期,加快冲动传导,改善神经反射过程的灵活性。若运用不当,破坏神经系统正常兴奋过程,出现高兴奋过程,导致发生不良反应。

【中毒症状】

1.毒副作用。虽然动物实验提示人参的毒性很小,但现代临床研究表面服用不当仍可产生毒副作用。连续服用人参根粉可致失眠、抑郁、头痛、心悸、血压升高、性机能减退、体重减轻等[26]。人内服3%人参酊剂100ml后,仅感到轻度不安和兴奋。内服200ml以上人参酊剂或较大剂量的人参粉可出现中毒现象,全身玫瑰疹、瘙痒、眩晕、头痛,体温升高及出血。曾有一例内服人参根酊剂500ml致死的报道[27]。经常服用人参1个月以上出现人参综合征,表现似皮质类固醇中毒。小儿中毒表现为哭闹不安、烦躁惊跳,有时抑郁不动、面色苍白而后抽搐、呼吸急促、心动过缓、心音减弱、呕吐咖啡样物等[28,29]。一次性服人参煎剂150ml(20g),会出现恶心呕吐、腹痛腹泻。服用人参近一个月,出现多汗现象。含服红参切片致胃脘痛1例[30]。服用参芦30g(分3天)及1次服参芦15g均于服后第2天出现腹胀、恶心、呕吐等。国外对连续服用人参1个月至2年的患者进行调查(3g/d),大多数患者出现兴奋效应,如易醒、失眠、神经衰弱、震颤、高血压、欣快感等,少数患者表现为食欲减退、低血压、皮疹、咽喉刺激感、晨间腹泻、水肿、性情抑郁和月经失调等。个别患者发生人格解体和精神错乱[31]

2.过敏反应。口服人参糖浆引起严重过敏反应[1]。红参10g炖茶饮,服药后全身出现红色丘疹,面部尤剧,微微作痒,伴水肿头痛[19]。有报道,使用美国商品人参的患者发生皮疹,澳大利亚的临床研究亦有此类报道,但制剂组成不详。人参注射液肌注后出现面色苍白、呼吸深快,四肢湿冷、脉搏微弱、血压下降和休克[32]

【解毒措施】[33]

1.轻度急性中毒的处理。

1.1 以萝卜汁或白菜汁500ml内服。

1.2 以甘草15g,黄芩15g,莱菔子10g,水煎取500ml,加入蔗糖内服。

1.3 可以5%葡萄糖生理盐水1500~2000ml加入维生素C 1~2g,静脉点滴。

1.4 神经系统兴奋者给予镇静剂,口服苯巴比妥0.03g/次,每日1~3次;或临睡前0.06g/次。也可选用氯丙嗪25mg/次;或安宁口服0.2g/次,每日3次。

1.5 可适当运用降压剂。

2.重度急性中毒的处理。

2.1 早期可进行常规处理,催吐、洗胃、导泻,口服药用炭悬浮液等。

2.2 输入10%葡萄糖液250~500ml纠正低血糖,并给予升压剂保持正常血压。

2.3 腹痛剧烈给予樟脑酊或颠茄酊。

2.4 有出血情况,可用止血药,口服云南白药,0.2~0.3g/次,每日2次;或口服6-氨基己酸,2g/次每日3~4次;或肌内注射维生素K 4mg/次;或肌内注射酚磺乙胺500mg/次。也可静脉注射抗血纤溶芳酸0.1~0.2g或氨甲环酸250~500mg,溶于25%葡萄糖溶液20ml中,静脉注射。

2.5 抽搐不止者给予镇静剂,肌内注射苯巴比妥0.1~0.2g/次或异戊巴比妥钠0.2~0.5g/次。也可10%水合氯醛1.5g/次,口服或灌肠,严重者可吸入乙醚。

2.6 呼吸及循环衰竭可吸氧,给予尼可刹米、洛贝林肌内注射,严重者静脉滴注呼吸三联针。

2.7 其他对症疗法。

3.慢性中毒的处理。

3.1 可参考轻度急性中毒的处理。

3.2 以莱菔子15g,小茴香6g,白茅根30g,金银花12g,玄参15g,早晚1次水煎服,每日1剂,连服8~10剂。

3.3 可配合针刺、耳针等治疗。

3.4 有过敏反应者,抗过敏治疗,用地塞米松5~10mg或氢化可的松100~300mg,加入5%葡萄糖溶液或生理盐水中,静脉点滴。

【临床应用研究】

1.治疗心血管疾病。人参对高血压病、心肌营养不良、冠状动脉硬化、心绞痛等都有一定的治疗作用,可以减轻各种症状。小剂量能升高血压,大剂量能降低血压。

2.治疗胃和肝脏疾病。对慢性胃炎伴有胃酸缺乏、胃酸过低,服用后可使胃容量增加,症状减轻或消失,但对胃液分泌及胃液酸度无明显影响。急性传染性肝炎患者,在一定的治疗条件下,服用人参对防止转化为慢性肝炎有一定的意义。

3.治疗糖尿病。人参能改变糖尿病患者的一般情况,但不改变血糖过高的程度。人参可使轻度糖尿病患者尿糖减少,停药后可维持两周以上;中度糖尿病患者服用后,虽然降低血糖作用不明显,但多数全身症状有所改善,如消渴、虚弱等症状消失或减轻。

4.治疗神经衰弱。人参对神经系统有显著的兴奋作用,能提高机体活动能力、减轻机体疲劳,对不同类型的神经衰弱有一定的疗效。可使患者体重增加,消除和减轻全身无力、头痛、失眠等症状。此外,人参还有提高视力及增强视觉暗适应的作用。人参还可以治疗抑郁型和无力型精神病,无论病因如何均有治疗效果。

5.抗肿瘤。人参中的人参皂苷、人参多糖、人参烯醇类、人参炔三醇和挥发油类物质。这些物质对肿瘤有一定的抑制作用,但是机理是十分复杂的。

6.抗氧化。人参中含有多种抗氧化物质,人参皂苷、人参聚乙炔类化合物和人参二醇皂苷等。这些化合物有抗脂质过氧化作用,是抗衰老作用的基础。除了抗衰老作用外,对神经、内分泌、免疫功能及物质代谢等生理功能有调节作用。此外,人参还具有抗病毒、抗休克、减肥等多方面的作用。

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