大黄

Dahuang

【药名】大黄

【拉丁名】Rhei radix et rhizome

【别名】将军，黄良，火参，肤如，蜀大黄，锦纹大黄，牛舌大黄，锦纹，川军，香大黄，马蹄黄，生军。

【历史】大黄始载于《神农本草经》，云：“主下瘀血，血闭，寒热，破症瘕积聚、留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食安和五脏。”《吴普本草》引神农、雷公始云“有毒”。后世《本草汇言》又曰有“微毒”。《本草纲目》记：“凡病在气分，及胃寒血虚，并妊娠、产后，并勿轻用，其性苦寒，能伤元气，耗阴血故也。”

【基原】为廖科植物掌叶大黄Rheum palmatum L. 、唐古特大黄Rheum tangguticun Maxim. ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill．的干燥根和根茎。

【分布】分布于陕西，甘肃，青海，四川，云南，西藏，湖北，贵州等地。

【采收加工】秋末茎叶枯萎或次春发芽前采挖，除去细根，刮去外皮，切瓣或段，绳穿成串或直接干燥。

【炮制】酒大黄：取净大黄片，照酒制法炒干[《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）中国药典2010附录ⅡD]。熟大黄：取净大黄片，照酒炖或酒蒸法（《中国药典》2010附录ⅡD）炖或蒸至内外均为黑色。大黄碳：取净大黄片，照炒碳法（《中国药典》2010附录ⅡD）炒至表面焦黑色，内部焦褐色。

【性味归经】苦，寒。归脾、胃、大肠、肝、心包经。

【配伍】

1．大黄所含鞣质的反应。抗生素可与大黄生成鞣酸盐的沉淀而降低疗效；含铁、钙的制剂与大黄在肠道形成难吸收的沉淀物，降低疗效；含生物碱的药物可与大黄形成难溶性鞣酸盐沉淀物，降低疗效；洋地黄类可与大黄形成鞣酸盐沉淀物降低疗效；维生素B1、维生素B6可与大黄鞣质牢固结合，长期服用大黄应注意补充；氯丙嗪、利福平、四环素、异烟肼、无味红霉素可加剧鞣质中药的肝毒性，联用可发生药物性肝病；大黄鞣质可降低酶制剂的活性。

2．苯巴比妥，磺胺类，青霉素，阿司匹林与大黄之间存在交叉过敏现象。

3．糖可消除大黄的苦味健脾作用。

4．氨基比林可与大黄形成不易吸收的沉淀。

5．复方甘草合剂，咖啡因等可与大黄成分发生反应而降低作用。

6．大黄与芒硝配伍可引起阳痿，性欲冷淡。

7．阿托品，山莨菪碱均可缓解大黄所致肠痉挛性疼痛，亦可减低泻下作用。半夏可拮抗大黄泻下作用。

8．吐温可与大黄发生络合反应。

9．酚妥拉明可拮抗大黄止血效应。

10．药用炭，鞣质蛋白可降低大黄的口服吸收和泻下作用。

11．干漆与大黄相恶，应避免配伍。

【功能主治】泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿褪黄。用于实热积滞便秘，血热吐衄，目赤咽肿，肿痛疔疮，肠痈腹痛，瘀血闭经，产后瘀阻，跌打损伤，湿热痢疾，黄疸尿赤，淋证，水肿；外治烧烫伤。酒大黄善清上焦血分热毒，用于目赤咽肿，齿龈肿痛。熟大黄泻下力缓，泻火解毒，用于火毒疮疡。大黄碳凉血化瘀止血，用于血热有瘀出血症。

【用法用量】3～15g；用于泻下不宜久煎。外用适量，研末敷于患处。

【使用注意】脾胃虚寒，气虚虚弱，孕妇及月经期、哺乳期慎用。

【化学成分】

1．蒽醌类。掌叶大黄，唐古特大黄，药用大黄均主含蒽醌类成分，有大黄酚（chrysophanol），大黄素（emodin），大黄素甲醚（physcion），芦荟大黄素（aloeemodin），大黄酸（rhein），大黄酸苷A、B、C、D，掌叶大黄含大黄素双葡萄糖苷，芦荟大黄素双葡萄糖苷，大黄酚双葡萄糖苷，另含有二蒽醌型蒽醌palmidin A、B、C, rheidinA、B、C, ennidinA、C，番泻苷A、B、C、D、E、F。

2．色酮类。药用大黄含2,5-二甲基-7-羟基苯并-γ-吡喃酮，5-羧基-7-羟基-2-甲基苯并-γ-吡喃酮，5-羧基-7-葡萄糖基-2-甲基苯并-γ-吡喃酮，5-乙酰基-7-羟基-2-甲基苯并-γ-吡喃酮。从河套大黄中得到新化合物即3-（3′,5′-二羟基-反式-肉桂酰基）-5-羟基-△5-α-吡喃酮。

3．二苯乙烯苷类。唐古特大黄和掌叶大黄均含有4,3′,5′-三羟基芪-4-葡萄糖苷，4,3′,5′-三羟基芪-4-（6’没食子酰）-葡萄糖苷等，4,3′,5′-三羟基芪-4-葡萄糖苷。

4．其他。含萘酚苷类成分大黄素-8-葡萄糖苷，决明黄素-8-葡萄糖苷等。唐古特大黄含有莲花掌苷，异莲花掌苷，掌叶大黄中分离得到了苯丁酮葡萄糖苷。另含多种鞣质类成分如没食子酸，儿茶素等。

【药理研究】

1．致泻作用。大黄素和番泻苷等是其致泻的主要成分。小肠炭末推进试验和木糖吸收试验发现大黄素对小肠运动有明显的促进作用[1]；大黄素可升高平滑肌细胞内胞浆钙离子水平，通过肌球蛋白轻链激酶信号途径收缩平滑肌细胞；同时大黄素还可活化蛋白激酶C，增加收缩单元对钙的敏感性，促进平滑肌细胞收缩[2]。

2．免疫调控作用。对内毒素诱生巨噬细胞分泌功能的影响。内毒素血症时，巨噬细胞被过度激活，产生并释放多种细胞因子。因此，抑制巨噬细胞的过度激活，减少细胞因子的过度分泌，可以保护器官，降低死亡率。大量研究证明，大黄对内毒素诱生的巨噬细胞分泌细胞因子的功能具有明显抑制作用，这一作用为连续性的，随大黄作用时间的延长与浓度的增加而加强[3]。

3．清除氧自由基作用。大黄素、大黄酸、芦荟大黄素对大鼠脑匀浆脂质过氧化或Maillard反应引起的极弱化学发光均有淬灭作用，该作用强度与丙二醛的抑制率存在线性关系，其中大黄素对FeSO4引起的大鼠心脏线粒体脂质过氧化的抑制能力强于维生素E，大黄素很可能对线粒体膜脂质过氧化自由基的产生有抑制作用。用化学发光体系检测大黄清除多种活性氧的作用，显示大黄能清除O2、H2O2和其他活性氧，抑制脂质过氧化[4]。

4．抑菌、抗炎、抗病毒作用。大黄对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌及大肠杆菌等均有一定抑制作用，大黄鞣质对多种细菌、真菌及酵母菌有明显抑制能力。近年来研究显示，大黄中芦荟大黄素对溃疡早期患者胃内分离出的幽门螺杆菌生长有剂量依赖性抑制作用，其作用机制是芦荟大黄素影响了幽门螺杆菌芳胺乙酰转移酶的活性，大黄中大黄素能显著抑制角叉菜胶引起的足趾肿胀及醋酸引起的腹腔毛细血管通透性增高，且抑制作用随剂量增大而增强。芦荟大黄素对带状疱疹病毒、假狂犬病毒、流感病毒均有灭活作用。大黄蒽醌类对膜病毒有直接杀灭作用。大黄素在光照影响下，对单纯疱疹病毒显示较强的灭活作用，其衍生物对人巨细胞病毒也具有抑制作用[5]。

5．利尿作用。大黄水提取物能显著降低大鼠血清尿素氮（BUN）水平，利尿的主要成分为大黄素、大黄酸。给药后尿管蠕动波增强，尿中钠、钾明显升高；大黄酚在体内可相继氧化为大黄素和大黄酸，进一步起利尿作用且药理活性增强，最后与葡萄糖醛酸结合解毒而排出；通过药理试验和临床几项生化指标的观察，说明大黄对大白鼠的尿量有明显持续的增加作用[6]。

6．对大脑缺血损伤的保护作用。大黄可显著降低IL-1及IL-8的水平，从而减弱其引发的大量氧自由基的产生。大黄具有提高血清和脑组织中胰岛素样生长因子-2（IGF-2）水平的趋势，可在缺血性脑损伤发生后保护神经细胞[7]。

7．心血管药理作用。大黄及其提取物有抗心律失常；强心作用；抗心肌缺血；抗动脉粥样硬化；降低血压等作用[8]。

8．抗肿瘤作用。肝癌细胞、膀胱肿瘤细胞有抑制和诱导凋亡的作用[9,10]。

【毒性研究】

1．实验毒理

1.1 急性毒性。生大黄煎剂（生大黄，R. palmatum，蒸馏水浸半日，连块煎30分钟，共2次，水溶液浓缩备用）小鼠灌胃的LD50为153.5±4.58g/kg[11]。大黄生品醚提取物40g/kg（相当生药量）给1.8～2g小鼠1次腹腔注射，大黄生品煎剂30g/kg给大鼠灌胃，观察72小时内动物表现，结果大小鼠均未见死亡和异常表现。锦纹大黄、唐古特大黄、二等唐古特大黄、唐古特大黄稀乙醇浸膏给CPC系小鼠（4周龄）腹腔注射的LD50均为250～500mg/kg。大黄蒽醌类衍生物小鼠灌胃的LD50：大黄素为0.56g/kg，大黄素甲醚提取物为为1.15g/kg，大黄酚为为10g/kg。波叶大黄多糖（RHP）小鼠腹腔注射的为LD50为885.6±128.1mg/kg。

1.2 亚急性毒性。用200%大黄煎液灌胃大鼠，每天3～4.5ml,4～5天后扫描电镜观察到胃和大肠有不同程度的刺激性炎症，认为这是引起纳呆，腹泻的原因。用0.02%大黄酸与等碳酸盐缓冲液灌洗大鼠结肠，扫描电镜见黏膜表面突起、错综不均匀，杯状细胞增多，由吸收状态转变为分泌状态。

1.3 致突变，致癌。某些品种大黄可能有细胞毒副作用。用孵化11天的鸡皮肤附于cbt层方法，锦文大黄、一等唐古特大黄等优质大黄以400μg/ml量时可见过度生长，而等外唐古特大黄则可阻止其生长。据实验报道大黄含有一些致突变、致癌成分。大黄的致癌作用研究报道证实了这一点。据实验研究，实验用大黄水提物（加热回流3小时）经柱层析得A，再经甲醇提取后，滤液减压浓缩得B。用A⁃mes法检测结果TA98株S9-Mix（-）、TA100株S9-Mix（±）。用res-assary法检测，大黄40℃5小时冷水提取物诱变实验为阳性，90℃3小时热水提取物为阴性。还有药学者报道，大黄提取物1g/ml（生药）浓度为2.5、5.0、7.5和10mg/ml时诱发的姐妹染色体互换（SCE）频率为（6.12±0.40）相比，除大黄水提物2.5mg/ml外，均具有高度显著性差异，而且应用剂量与SCE频率之间存在剂量效应关系。提示大黄水提物对人血淋巴细胞具有致突变作用，大黄提取液还可使金黄色葡萄球菌形成“L”形。大黄的蒽醌类衍生物可引起伤寒沙门菌TA1537的突变，大黄素也有致突变性，有学者报道大黄素-1,8-葡萄糖苷可检出致突变作用，番泻苷类也可能具有导致退行性变化基因性作用。另有学者报道大鼠口服或注射较大剂量的蒽醌衍生物或大黄浸膏3～9个月，可引起甲状腺瘤性改变和前胃上皮肥大增生。还有报道在大黄“致虚”小鼠接种小鼠肝癌，2周后瘤重增加，腹水增多，生存期缩短。提示大黄“致虚”可能促进肿瘤生长。实验报告大黄素1-葡萄糖苷也可检出致突变作用。番泻苷类亦可能具有导致退行性变化基因毒性作用。新马大黄和商品大黄都可检出1,8-二羟基-9-蒽醌，对小鼠有二级致癌作用。山大黄多糖对小鼠微核试验、精子畸形实验、染色体畸变试验均为阴性，也无生殖细胞诱变性[12]。

1.4 生殖毒性。实验研究报道，大黄7.5g/kg灌胃大鼠14天，可见雌鼠性成熟期明显延缓，子宫、卵巢重量减轻。小鼠经口给大黄煎剂0.5kg（生药）/kg，金黄地鼠7～12.5g/kg，大鼠0.45～0.75g/只，每天2次，共8天，小鼠及金黄地鼠睾丸曲细精管生发层有断脱、不整现象，金黄地鼠和大鼠的性生殖器官皆有萎缩，处女大鼠卵巢萎缩，阴户延期甚至长期不能洞开。有报告用40%大黄注射剂腹腔注射小鼠，每天0.5ml，可以终止妊娠，并有引产作用。生大黄制剂以0.015g、0.05g、0.15g每天给妊娠ICR小鼠灌胃1次，连续4天。结果表明，随剂量增大，生大黄组的孕鼠流产率明显升高，对子宫内膜的微细结构影响增大，提示生大黄的泻下作用常造成妊娠个体的流产而对子宫内膜微细结构的损害可能是导致胚胎夭折的原因之一。

1.5 大黄对免疫功能的抑制作用。有报告大黄灌胃所致“虚症”大鼠，胸腺、脾、肠系膜淋巴结等免疫器官变小、减轻，在小鼠、金黄地鼠亦引起胸腺明显萎缩。

1.6 药代动力学

1.6.1 吸收：采收核素标记法研究大黄素的吸收，单剂量口服大黄素，外周血流中放射性迅速增加，2小时达到最大值，24小时则降到最大值的30%，以后则缓慢下降。6名健康志愿者口服100mg大黄酸后，用高效液相法测定人血浆中大黄酸含量，主要药动学参数为：t1/2 =4.08±0.53h, tmax=2.24±0.63h，Cmax=11.85±5.03μg/ml, AUC=93.4±43.5μg/（ml·h）。

1.6.2 分布：大黄蒽醌衍生物吸收后，在体内以肝、肾、胆囊为最多，核素标记法证明，大黄素主要分布在肾、肠系膜和脂肪中，肌肉、脑、小肠和结肠中很少。

1.6.3 排泄：大黄蒽醌衍生物由粪和尿排出，分别占摄入量的23.4%及22.8%，经尿排出以2～4小时为最多，8小时排出约61%。蒽醌衍生物由尿排出，尿为碱性时呈橘红色，酸性尿则为橙黄色，尿排出物为蒽醌衍生物葡萄糖醛酸酐的盐。用14C标记核素方法发现，给予大黄素4～6小时后，才能在尿中检测到放射性，24小时尿的排泄累积量为给药剂量的（18±25）%，到72小时则仅能检测到痕量的放射性。尿中代谢物的大部分为游离蒽醌，占（70±24）%，仅有3.1%为结合型，3%为不能提取物。粪便中24小时排泄为（44±13）%,72小时排泄为（66±8）%，其中游离蒽醌占（62±6）%，结合型少于1%，在粪便排泄的代谢物中大黄素占32%，大黄酸占7%。小鼠口服大黄素后，胆汁中蒽醌衍生物明显上升，4小时达高峰，然后迅速下降。由此证明蒽醌衍生物由胆汁中排出是其主要途径之一。游离蒽醌衍生物是脂溶性的，由于胆汁中胆盐的作用，通过肝肠循环在体内持续时间长达2～3天才能排尽。

1.6.4 代谢：小鼠口服大黄素91mg/kg后，在0～48小时内，由尿及粪排出的总蒽醌衍生物约为口服剂量的53%，其中在0～24小时内由尿中排出者为30%。大黄酚在小鼠及人体内可相继氧化为芦荟大黄素和大黄酸。在体内，蒽醌衍生物均可与葡萄糖醛酸结合，因此尿中蒽醌衍生物以结合状态较多。

1.7 肝毒性。大、中、小、最小剂量的大黄灌胃小鼠，发现小鼠丙氨酸转氨酸（ALT）及谷氨酰基转移酶（C-GT）随大黄剂量增加而升高。从小剂量组开始，小鼠肝脏出现脂肪变性，肿瘤坏死因子A（TNF-A）表达明显升高，且均与大黄剂量呈正相关，表明8g/kg剂量的大黄对小鼠肝脏有毒害作用，毒害作用随大黄剂量增加而加剧，而大黄影响TNF-A的表达，引起了肝细胞脂肪变性，是造成其肝毒害的原因之一[14]。大黄中小剂量有利胆褪黄泻下作用，但疗程过长，剂量过大则引起胆红素代谢障碍，加重黄疸。

1.8 对肾小管上皮HK-2细胞的毒性。大黄酸和大黄素均可明显抑制HK-2细胞增殖和诱导其凋亡，电镜观察均可见细胞核不规则，出现了染色质的浓缩和边集；且大黄素对乳酸脱氢酶（LDH）和N-乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）释放水平均高于大黄酸[15]。

1.9 长期服用大黄可以出现结肠黑病变或称结肠假黑皮病，即结肠黏膜表面有褐色素沉着，镜下表现为黏膜下层巨噬细胞胞质中含褐色质颗粒[16]。

2．临床毒理

2.1 副作用。大黄一般认为毒性较低，临床应用比较安全，但服用过量可引起中毒。尤其煎煮时间短（后下）毒性较大，可引起恶心、呕吐、头晕、腹绞痛、黄疸等。长期服用蒽醌类泻药能引起肝硬化和低血钾等电解质紊乱等症状。长期服用大黄可引起肠变黑。

2.2 过敏反应。一例哮喘患者服用大黄苏打片4片，出现皮肤瘙痒、红斑、哮喘加重，经红斑试验证实为大黄过敏。

【中毒机制】大黄中引起泻下作用的主要成分是番泻苷A，它在大肠中由细菌进一步分解为番泻苷，刺激大肠，导致排空运动增加。蒽醌衍生物可致甲状腺瘤性病变，肝细胞变性和肝静脉充血[16]。

【中毒症状】

1．消化系统。出现恶心，腹痛，腹泻，发热甚至急性肠胃炎症。长期服用可导致黄疸、肝硬化和电解质紊乱。过量食大黄叶可致草酸中毒。

2．过敏反应。支气管哮喘患者服用大黄后可能引起全身皮肤瘙痒，气红疹，挠则起水疱，咳痰增多，烦躁不安。

【解毒措施】

1．静脉补液。纠正水、电解质紊乱。

2．茶叶15g，红糖适量，煎汤频服。

3．过敏者。肌注异丙嗪等抗过敏处理。

4．肝功能损害时。给予保肝药。

5．干姜9g，生地榆9g，红糖适量，煎汤服。

6．剧烈腹痛时。白芍15g，川乌9g，黄连9g，元胡9g，广木香（后下）3g，藿香9g，甘草6g，水煎2次，合在一起，每6小时服1次，两次服完。

7．休克。可用四逆针，每次2～4ml，肌内或静脉注射[17]。

【临床应用研究】

1．内服。泻下积滞；清热泻火；凉血解毒；逐瘀通经。有机磷中毒时导泻；风热感冒、胃火牙痛、湿热痢疾、湿热黄疸、湿热淋证、热证出血等热证，效果显著；眼睑红肿；在骨伤科应用[18～21]。

2．外用。凉血消积；消肿止痛。灌肠治疗腹胀，腹痛，呕吐发热等；静脉炎皮肤水肿等[22,23]。

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