三尖杉

Sanjianshan

【药名】三尖杉

【拉丁名】Folium et Ramulus Cephalotaxi

【别名】番木鳖，苦实把豆儿，火失刻把都，苦实，马前，牛银，大方八。

【历史】三尖杉，首载于《浙江天目山药用植物志》。出自全国各地的民间应用，为抗癌本草之要药。就其药性，《湖南药物志》载：“酸、涩，无毒。”《福建药物志》云：“甘、温，有毒。”参考其生物碱之毒性，当属“有毒”药物。

【基原】为三尖杉科植物三尖杉Cephalotaxus fotunei Hook. f．的枝叶。

【分布】分布于中南及陕西、甘肃、安徽、浙江、四川、贵州等地。

【采收加工】全年或夏、秋季采收，晒干。

【性味归经】味苦、涩，性寒。有毒。

【功能主治】抗癌。主治恶性淋巴瘤，白血病，肺癌，胃癌，食道癌，直肠癌。

【用法用量】一般提取其中生物碱，制成注射剂使用。

【使用注意】目前，三尖杉一般提取其生物碱，制成注射剂用于抗癌。其毒性反应主要是对造血系统的抑制作用，还有食欲减退、恶心、呕吐等消化道反应。故临床应用时，应定期检查血象。此外，在使用时还不宜迅速静注，以防冠脉收缩，引起心肌缺血，对冠心病患者应慎用。

【化学成分】[1]主要含生物碱成分，三尖杉碱类生物碱：新三尖杉酯碱，脱水三尖杉碱，异三尖杉酯碱，O-去甲基异三尖杉酯碱，O-去甲基去氧三尖杉酯碱，三尖杉碱（cephalotaxine），左旋及右旋的乙酰基三尖杉碱（acetylcephalotaxine），粗榧碱（harringtonine），高三尖杉酯碱（homohamngtonine），去氧粗榧碱（deoxyharringtonine）,11-羟基三尖杉碱（ll-hydroxycephalotaxine），桥氧三尖杉碱（drupacine），三尖杉酮碱（cePhalotaxinone），异三尖杉酮碱（isocephalotaxinone），海南粗榧新碱（hainalnensine）等；高刺桐碱类生物碱：表福建三尖杉碱（epicephalofortuneine）,3-表谢汉墨异次碱（3-epischelhammerlclne）,3-表甲基谢汉墨异次碱B（3-epimethylschelhammericine B），台湾三尖杉碱（wilsonine），表台湾三尖杉碱（epiwilsonine），福建三尖杉碱（cephalofortuneine）,7-去氧福建三尖杉碱，可莫西明碱，3-表福建三尖杉碱等。还含芹菜素（apigenin）、银杏双黄酮、穗花杉双黄酮等黄酮类成分及海南粗榧内酯醇（hainanol⁃idol）、红杉醇（sequoyitol）等。

【药理研究】

1．抗肿瘤。20世纪六七十年代，研究表明三尖杉生物碱对动物移植性白血病P388、L1210有抑制作用。作用比较明显的三尖杉生物碱主要是三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱以及去氧三尖杉酯碱。主要的抗肿瘤机制体现在抑制蛋白基因的表达、诱导细胞凋亡和细胞分化等方面。

1.1 抑制蛋白基因的表达。三尖杉生物碱的抗肿瘤机制主要为抑制蛋白合成的起始阶段、抑制肽链的延长、抑制蛋白性基因的表达。梁前进等[2]以人子宫颈癌细胞株HeLa为研究对象，采用免疫印迹、流式细胞术和间接免疫荧光等方法分析。结果表明，0.2μg/ml三尖杉酯碱作用时间的延长引起HeLa细胞G期缩短、S期延长的时相变化趋势，与之相关的是G2期向G1期过渡的缓慢延迟；凋亡率呈现增加的趋势；相对于未处理的对照细胞，0.2μg/ml三尖杉酯碱的作用使CenpB蛋白表达水平降低。

1.2 诱导细胞凋亡。石玉涛等[3]通过DNA电泳及流式细胞术来观察高三尖杉酯碱引起白血病HL-60细胞凋亡的过程，DNA电泳研究方法显示，10μg/ml高三尖杉酯碱诱导HL-60细胞在24小时出现较典型的DNA“Ladder”。流式细胞术研究发现，当高三尖杉酯碱的质量浓度为10μg/ml时，出现典型的凋亡峰。实验结果显示高三尖杉酯碱能诱导HL-60细胞凋亡，其影响强度与作用时间及剂量呈相关性。陈春燕等[4]探讨高三尖杉酯碱引起HL-60细胞凋亡的机制，运用高三尖杉酯碱作用HL-60细胞后撤药实验筛选其诱导HL-60细胞凋亡启动项时，通过流式细胞和免疫组化技术证明了Bel-2、Bax、MAPK途径caspas-3参与了高三尖杉酯碱启动HL-60细胞凋亡的信号转录。

1.3 诱导细胞分化。刘佳宁等[5]用MTT法研究高三尖杉酯碱的作用机制。结果显示，高三尖杉酯碱可能通过下调CD44基因，进而提高P27和P21表达，抑制cyclin E活性而对HL-60细胞产生诱导分化作用。K562细胞用高三尖杉酯碱处理后，明显上调其多个与细胞分化相关基因的表达水平，如上调转录因子（T/A）GATA（A/G）、过氧化物酶体增生物激活受体、红细胞谷胱甘肽还原酶等的表达水平[6]。24

2．抗关节炎。冯红德等[7]采用大鼠佐剂性关节炎（AA）模型，以雷公藤总苷为阳性对照药，观察高三尖杉酯碱对大鼠佐剂性关节炎模型P物质及IL-1β、TNF-α的影响，实验证明高三尖杉酯碱可能是通过强烈抑制AA大鼠血清与滑膜中的TNF-α、IL-1β的量，以及血浆、滑膜中P物质量的分泌和释放，起到治疗AA的作用。这一发现将会为治疗风湿性关节炎提供安全、有效的药物。

【毒性研究】[1]

1．急性毒性。三尖杉总生物碱小鼠腹腔注射的LD50为110mg/kg。三尖杉碱小鼠腹腔注射的LD50为255mg/kg或239mg/kg。混合酯碱小鼠腹腔注射的LD50游离碱为1.81mg/kg，酒石酸盐为3.03mg/kg，盐酸盐为2.9mg/kg。因各地树种制剂和混合酯碱比例不一，LD50亦存在差异。粗榧碱小鼠腹腔注射和静脉注射的LD50分别为4.3±0.5mg/kg和4.5±0.2mg/kg，高三尖杉酯碱小鼠腹腔注射LD50为4.07mg/kg，异粗榧碱和去氧粗榧碱小鼠腹腔注射LD50分别为16.1mg/kg和16mg/kg。大鼠和犬单次颈动脉灌注粗榧碱的毒性反应为：大鼠给药5mg/kg,54%可耐受，46%于给药后12小时内死于循环呼吸衰竭；犬0.5mg/kg为安全剂量，1.5mg/kg和2mg/kg致死于重要脏器出血。存活动物未见有迟发的造血器官及肝、肾、心功能异常。

2．亚急性毒性。粗榧碱和高三尖杉酯碱小鼠腹腔注射连续7天的LD50分别为每日2.21±0.24mg/kg和1.12mg/kg，连续5天和连续7天犬致死量分别为每日0.84mg/kg和0.32mg/kg。

3．致癌、致突变。粗榧碱与人体外周血淋巴细胞体外培养，未见姊妹染色体交换率（SCE）明显升高，但发现粗榧碱可诱发仓鼠肺细胞染色单体断裂畸变达47%，还诱发小鼠骨髓细胞核破裂，引起多色性红细胞中带微核的细胞数增多，故认为该药具有明显遗传毒性和潜在致癌性。

4．生殖毒性。小鼠腹腔注射三尖杉酯碱，分别按高、中、低剂量0.39mg/（kg·d）、0.77mg/（kg·d）和1.56mg/（kg·d）（相当于临床周药量的13倍、20倍和40倍），每日1次，连续给药5天，饲养1个月后将小鼠颈部脱臼处死。结果显示随着药物剂量的增加，精子数量逐渐减少，活动率下降，精子畸形率增加。精子畸形率分别为7.6%、8.2%和11.2%。

5．依时毒性。小白鼠和大白鼠于明期08∶00～20∶00和暗期20∶00～08∶00腹腔注射三尖杉酯碱，发现暗期用药对小白鼠的急性死亡率、大白鼠的体重及心电图变化的影响均较明期用药时显著。另外，三尖杉酯碱对血液中白细胞的影响也具有明显的时辰依赖性，明期用药的毒性大于暗期，但该药对红细胞、血小板、血红蛋白的依时影响不明显。提示临床在使用三尖杉酯碱时，应注意依时给药，以最大限度降低毒性。

6．对心脏和冠脉的影响。三尖杉酯类生物碱能通过抑制交感神经功能，使麻醉犬的心率、心输出量和动脉血压下降。并收缩犬、猫的冠脉，使冠脉流量减少，停药后大多数动物都能回升，达到或接近给药前水平。此类生物碱对小鼠毒性的大小与其抑制在位心冠脉流量的强度基本平行。

7．对骨髓造血功能的影响。粗榧碱对骨髓红系集落形成有双向作用，一定的剂量范围（0.5～1.5mg/kg）促进小鼠骨髓红系祖细胞红系集落生成单位（CFU-E）和红系暴增式集落形成单位（BFU-E）的增殖，故有增强骨髓红系造血功能作用；如果剂量过大（大于或等于2mg/kg）时，骨髓CFU-E和BFU-E的增殖受到明显抑制，且随剂量增加而加强。但更多的研究指出，粗榧碱和高三尖杉酯碱的主要毒副反应是可逆性骨髓抑制。高于0.5mg/kg的粗榧碱对骨髓干细胞杀伤呈剂量依赖性。粗榧碱、高三尖杉酯碱、半合成粗榧碱对小鼠造血粒系定向干细胞（NCFU-C）和P388白血病干细胞（LCFU-C）的效能比分别为1.8、3.5和4.7，环磷酰胺为5.7。说明药物对白血病细胞有选择性杀伤作用，粗榧碱对骨髓粒细胞系的抑制，用碳酸锂有一定的拮抗作用。

【临床应用研究】

1．慢性粒细胞白血病。慢性粒细胞白血病是累及造血系统干细胞系的恶性肿瘤疾病，一般的治疗手段主要有造血干细胞移植、伊马替尼、α-干扰素等。但是由于价格及耐药的原因，限制了这些治疗手段的应用。白厚桥等[8]治疗23名（17名男，6名女）慢性粒细胞白血病患者，用羟基脲诱导治疗，使白细胞≤1.0 × 1010/L，然后静脉滴注或肌注高三尖杉酯碱2～4mg/（m2·d），连用7～9天，每月1个疗程，白细胞数控制在5.0 × 109～1.0 × 1010/L，结果显示完全血液学缓解6例（26.1%），部分血液学缓解17例（73.9%），总血液学缓解19例（82.6%）。吴春华[9]用高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷对23例对羟基脲和干扰素治疗无效的慢性粒细胞白血病患者进行治疗，静滴高三尖杉酯碱1～2mg/（m2·d）生理盐水，同时皮下注射阿糖胞苷，连用7～14天，28天一个疗程，结果有效率高达93.5%。

2．急、慢性髓细胞白血病。杨艳丽等[10]用1mg/d高三尖杉酯碱、25～50mg/d阿糖胞苷联合150～300μg/d粒细胞集落刺激因子即HAG方案治疗28例急性髓细胞白血病，结果完全缓解78%，此方案对急性髓细胞白血病的疗效明显，对老年性、继发性或耐药性白血病效果得到肯定。为了验证小剂量的高三尖杉酯碱对难以治愈或者复发性的慢性髓细胞白血病的治疗效果，Gu等[11]对67例此病患者进行了疗效观察，给药1～14天，每天1.5mg/m2高三尖杉酯碱，7.5mg/m2阿糖胞苷，结果有效率89.5%。

3．红斑狼疮性疾病。红斑狼疮（SLE）属于自身免疫疾病、风湿性疾病，多用免疫抑制剂治疗此类疾病，但是存在着许多不良反应。钟建庭等[12]用糖皮质激素联合三尖杉酯碱治疗系统性红斑狼疮，给予36例SLE患者泼尼松0.8～1mg/（kg·d）,4～8周后开始每周减量5mg，维持量10～20mg/d，静脉滴注三尖杉酯碱1mg和0.9%氯化钠注射剂500ml,5～7天为1个疗程，间隔2～3周，共3～6个疗程，结果狼疮活动积分表评分由治疗前平均14.36分降至5.16分，24小时尿蛋白量、红细胞沉降率水平较治疗前明显下降（P ＜0.05），抗核抗体转阴率87.5%，抗双链DNA抗体、核糖蛋白抗体转阴率分别为87.5%、83.3%。

参考文献

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[12] 钟建庭，方玲，王璇，等．糖皮质激素联合小剂量三尖杉酯碱治疗系统性红斑狼疮的临床观察 [J]．军医进修学院学报，2010,31（5）:414-415.